摘要

乳癌患者之癌細胞在進行免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry) 發現：雌性素受體 (estrogen receptor)、黃體素受體 (progesterone receptor) 及人類表皮生長因子第二型受體 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 均呈現陰性 (negative) 者稱之為三陰性乳癌 (triple negative breast cancer，TNBC)。TNBC 佔乳癌的15-20%，目前治療是以化療為主，但其療效並不理想，絕大多數的患者在治療後一至三年內易發生復發及遠端轉移，因此，亟待新的治療方法。由於 PD-L1免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors，ICIs) atezolizumab 併用化療藥 nab-paclitaxel 的大型研究結果已證實免疫療法可有效治療 TNBC，因此目前有許多臨床試驗是使用計劃性細胞死亡蛋白質 (programmed cell death-1，PD-1) 及其配體 PD-L1 (programmed cell death ligand 1) 免疫檢查點抑制劑作為早期或是晚期轉移性 TNBC 的治療。本文將匯整這些研究的結果及進行中的大型研究計畫。

關鍵字： 三陰性乳癌、免疫檢查點抑制劑、triple negative breast cancer、immune checkpoint inhibitor

壹、前言

三陰性乳癌 (triple negative breast cancer，TNBC) 是指乳癌病人之癌細胞進行免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry) 發現：雌性素受體 (estrogen receptor)、黃體素受體 (progesterone receptor) 及人類表皮生長因子第二型受體 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 均呈現陰性 (negative)。TNBC 佔乳癌的15-20%，具有高度異質性 (heterogeneity)，好發於40歲以下女性，其癌細胞的分化常呈現高度惡性，易有淋巴結及內臟器官轉移^1-3。

貳、現階段治療 TNBC 的藥物

使用荷爾蒙藥物及抗 HER2藥物治療 TNBC 是無效的。目前治療 TNBC 是以小紅莓類化療藥物 doxorubicin、epirubicin 及紫杉醇類化療藥物 docetaxel、paclitaxel 為主⁴。起初對化療有反應者，在治療後一至三年內，絕大多數的患者會復發及遠端轉移。由於 TNBC 病人帶有 BRCA1/2基因突變比例可達25%，此類病人可給予多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase，PARP) 抑制劑olaparib⁵。此外，針對 Trop-2研發的新藥 sacituzumab govitecan，已獲得美國 FDA 的突破性療法因而被優先審查中⁶。

參、免疫檢查點抑制劑治療 TNBC

T淋巴細胞 (簡稱T細胞) 上有許多免疫檢查點 (immune checkpoint)，有些是促進T細胞活化就像踩油門，有些反而是抑制T細胞活化就像踩煞車。其中第一類計劃性細胞死亡蛋白質 (programmed cell death-1，PD-1) 是屬於抑制性免疫檢查點，當 PD-1和其配體 PD-L1 (programmed cell death ligand 1) 結合後會導致T細胞無法發揮作用，而 PD-1或 PD-L1免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors，ICIs) 則可拿掉煞車，重新喚醒T細胞發揮其抗癌作用⁷。

研究發現，相較於其他類型的乳癌，TNBC 腫瘤細胞上的 PD-L1表現百分比較高8，且 TNBC 具有高密度的腫瘤浸潤淋巴細胞 (tumor-infiltrating lymphocytes) 和高腫瘤突變負荷 (tumor mutation burden)^9-10，在在都說明 ICIs 用於治療 TNBC 的合理性。以下我們將一一介紹 ICIs 治療 TNBC 的研究現況。

一、PD-L1抑制劑

PD-L1抑制劑有 atezolizumab、avelumab、durvalumab。

（一）Atezolizumab

一項多中心、隨機、雙盲，共納入902名轉移性 TNBC 患者之第三期 IMpassion130臨床試驗¹¹，結果顯示，第一線採用 atezolizumab 合併化療藥物 nab-paclitaxel 組，相較於只接受 nab-paclitaxel 組，前者無論在整體反應率 (overall response rate，ORR)、完全反應率 (complete response rate，CRR)、無疾病惡化存活期 (progression-free survival，PFS) 和整體存活期 (overall survival，OS) 皆勝過後者 [ORR: 56.0% vs. 45.9%；CRR: 7.1% vs. 1.6%；PFS: 7.2個月vs. 5.5個月，HR 0.80，95%信賴區間0.69-0.92，p = 0.0025；OS: 21.3個月vs. 17.6個月，HR 0.84，95%信賴區間0.69-1.02，p = 0.0840]。分析其中 PD-L1陽性 (腫瘤浸潤免疫細胞上表現 PD-L1 ≥ 1%) 患者，這群病人佔全部受試者的41%，結果發現 atezolizumab 併用 nab-paclitaxel 的成效果更好 [ORR: 58.9% vs. 42.6%；CRR: 10.3% vs. 1.1%；PFS：7.2個月vs. 5.0個月，HR 0.62，95%信賴區間0.49-0.78，p ＜ 0.0001；OS：25.0個月vs. 15.5個月，HR 0.62，95%信賴區間0.45-0.86]。不良反應發生率則兩組相似。這個研究首次證明了 ICIs 用在 TNBC 具有顯著的成效。

（二）Avelumab

Avelumab 治療 TNBC 的研究重點是放在非轉移性病人。一項正在進行中的第三期 A-Brave 試驗¹²，共收納335位經手術切除腫瘤且完成術後輔助性 (adjuvant) 化療或是先給予術前先導性 (neoadjuvant) 化療且完成手術切除腫瘤的 TNBC 患者，接著將病人隨機分為兩組，一組給予 avelumab 維持治療一年，另一組則只是觀察並不給予任何治療。這個試驗結果值得我們期待。

（三）Durvalumab

Pusztai L 的研究顯示¹³，早期 TNBC 病人在手術切除腫瘤前先使用 durvalumab 併用 nab-paclitaxel，再接續使用化療藥 doxorubicin 和 cyclophosphamide 作為術前先導性治療，其病理完全反應 (pathological complete response，pCR) 百分比可達56%。第二期臨床試驗 GeparNuevo¹⁴，其結果也發現以 durvalumab 併用化療作為 TNBC 患者術前先導性治療，相較於只使用化療，前者的 pCR 百分比較高 (53% vs. 44%)。此外，還有兩個正在進行中的試驗是針對晚期 TNBC 患者：(1) durvalumab 合併 VigilTM 疫苗；(2) durvalumab 併用 olaparib 或 cediranib [屬於血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶 (vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase)] 抑制劑。

二、PD-1抑制劑

PD-1抑制劑有 pembrolizumab、nivolumab。

（一）Pembrolizumab

單用 pembrolizumab 用來第一線或後線治療轉移性 TNBC 之第一、二期試驗 KEYNOTE-012和 KEYNOTE-086¹⁵，結果顯示 ORR 可達20%。有3個 pembrolizumab 治療 TNBC 的第三期研究皆正在進行中：(1) KEYNOTE-119：收錄之前接受過小紅莓類或紫杉醇類化療藥物，但疾病仍進展的轉移性 TNBC 患者，將其隨機分為兩組，一組給予 pembrolizumab，另一組給予單一化療藥物。比較兩組的 ORR、PFS、OS 等指標；(2) KEYNOTE-355：納入858位第一線治療轉移性 TNBC，比較 pembrolizumab 加上化療 vs.安慰劑加上化療；(3) KEYNOTE-522：針對早期 TNBC 病人，採用 pembrolizumab 加上化療 vs.安慰劑加上化療，作為手術前先導性治療，主要研究終點是評估 pCR。

（二）Nivolumab

一項正在進行中的 TONIC 第二期研究¹⁵，共收納50位之前已接受過 ≤ 3線緩和性化療且疾病仍進展的轉移性 TNBC 患者，隨機分為5組，包括放療組、doxorubicin 每週一次15 mg、口服 cyclophosphamide 每天50 mg、cisplatin 每週一次40 mg/m² 及未給予任何治療組，兩週後所有受試者皆接受 nivolumab。初期結果顯示在 nivolumab 之前先使用短期放療或低劑量化療，來改變腫瘤微環境 (tumor microenviroment )，可以增加 nivolumab 的 ORR。

肆、結論

由於 TNBC 在發病早期即發生內臟轉移且手術切除和化療後復發率高，一旦復發又缺乏有效的治療藥物，因此 TNBC 是乳癌中預後最差的亞型，亟待新的治療方法。Atezolizumab 併用 nab-paclitaxel 的大型研究已證實 ICIs 之免疫療法可有效治療 TNBC。有許多大型臨床試驗正在評估 PD-1/PD-L1抑制劑作為早期 TNBC 的術前先導和術後輔助治療，或是晚期轉移性 TNBC 治療，期待未來研究結果能提供更具體的治療策略，為 TNBC 患者帶來一大福音。

PD-1/PD-L1 Inhibitors to Treat Triple Negative Breast Cancer

Hui-Hsin Yang¹, Chi-Yuan Cheng², Chen-Yen Mao¹, Chi-Hua Chen¹
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Taoyuan¹
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou²

Abstract

Based on the immunohistochemical staining, triple negative breast cancer (TNBC) is defined as breast tumors lacking expression of estrogen receptors, progesterone receptors and human epidermal growth factor receptor 2. It accounts for approximately 15% to 20% of all breast cancers. Although TNBC is sensitive to chemotherapy, the overall outcomes of TNBC are worse than for other breast cancers. Additionally, this group is also known for an early peak of recurrence between the first and third year after diagnosis, and more aggressive metastases. Therefore, new treatment is urgently needed.

Owing to the significantly positive results of large-scale study of atezolizumab, a PD-L1 immune checkpoint inhibitor, in combination with the chemotherapy of nab-paclitaxel for the treatment of TNBC; hence, several clinical trials currently use PD-1/PD-L1 inhibitors for the treatment of early or metastatic TNBC. This article will summarize the results of these ongoing studies.

參考資料：

1. Saha P, Nanda R: Concepts and targets in triple-negative breast cancer: recent results and clinical implications. Ther Adv Med Oncol 2016;8:351-9.

2. Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, Sanders ME, et al: Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121: 750-2768.

3. Wang Y, Waters J, Leung ML, et al: Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing. Nature 2014; 512:155-60.

4. Masuda H, Baggerly KA, Wang Y, et al: Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin Cancer Res 2013;19:5533-40.

5. Joyce O'Shaughnessy, M.D., Cynthia Osborne, M.D., John E. Pippen, M.D., et al: Iniparib plus chemo therapy in metastatic triple negative breast cancer. N Eng J Med 2011;364:205-214.

6. Bardia A, Mayer IA, Diamond JR, et al: Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol 2017;35:2141-2148.

7. Antoni Ribas, M.D., Ph.D: Tumor Immunotherapy Directed at PD-1. N Engl J Med 2012; 366:2517-2519.

8. Mittendorf EA, Philips AV, Meric-Bernstam F, et al: PD-L1expression in triple-negative breast cancer. Cancer Immunol Res 2014;2:361-370.

9. Loi S, Michiels S, Salgado R, et al: Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer :Results from the FinHER trial. Ann Oncol 2014; 25: 1544-1550.

10. Ibrahim EM, Al-Foheidi ME, Al-Mansour MM, et al: The prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer: A meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2014; 148: 467-476.

11. P. Schmid, Adams, rugo HS, et al: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018; 379:2108-2121.

12. Dirix LY, et al: Avelumab, an anti-PD-L1antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: a phase 1b JAVELIN Solid Tumor study. Breast Cancer Res Treat 2017; 167:671-686.

13. Pusztai L, Silber A, Chung G et al: Safety of MEDI4736 (anti-PD-L1 antibody) administered concomitant with weekly nab-paclitaxel and dose dense doxorubicin/cyclophosphamide (ddAC) as neoadjuvant chemotherapy for stage I-III triple negative breast cancer (TNBC): a Phase I/II trial. J Clin Oncol 2017;35:572.

14. Loibl S, Untch M, Nicole B et al: A randomized phase II neoadjuvant study (GeparNuevo) to investigate the addition of durvalumab, a PD-L1 antibody, to a taxane-anthracycline containing chemotherapy in triple negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 2017;35:3062.

15. Heather Katz, Mohamed Alsharedi: Immunotherapy in triple-negative breast cancer. Med Oncol 2018; 35:13.

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