摘要
Carbamazepine 名列嚴重不良反應獲救濟藥品的前三名，尤以「史帝文生-強生症候群」(Stevens-Johnson syndrome, SJS) 及「毒性表皮溶解壞死」(taxic epidermal necrolysis, TEN) 為最致命的不良反應，故健保署修改其給付規定，要求開立前需先進行 HLA*B 1502基因檢測，檢測為陰性才得使用。但 carbamazepine 導致的嚴重皮膚不良反應，除 HLA*B 1502基因型外尚有其他風險因子：如 HLA-A*3101基因型與過敏症候群 (hypersensitivity syndrome, HSS) 或斑丘疹 (maculopapular eruption, MPE)、HLA-B*1511及 HLA-A*2402基因型與 SJS/TEN 等，顯示即使 HLA*B 1502陰性，病人仍有可能因 carbamazepine 誘發嚴重皮膚不良反應。本文將討論一位 HLA-B*1502基因檢測為陰性、疑似因服用 carbamazepine 治療神經痛導致 SJS 之案例。
關鍵字：carbamazepine、Stevens-Johnson syndrome、HLA-B*1502、芳香環類抗癲癇藥物、嚴重不良反應
壹、前言
Carbamazepine 為癲癇、神經痛、雙極性疾患等疾病的常用藥物，但根據藥害救濟基金會的統計，自1999年至2018年2月，carbamazepine 引起嚴重不良反應而獲救濟給付的案件數，為所有藥品的第三名1，其中又以「史帝文生-強生症候群」及「毒性表皮溶解壞死」最為危險，需要及時介入治療，否則死亡率高達14.8%2。目前已知服用 carbamazepine 引起 SJS 或 TEN 與人類白血球抗原 HLA-B*1502基因有強烈關聯性，因此為減少嚴重藥害發生，衛福部健保署於2011年8月起將 HLA-B*1502基因檢測納入健保給付項目，並修改 carbamazepine 給付規定：使用於新病人時，應先檢查健保卡是否已註記 HLA-B*1502基因檢測結果，陽性者即不得開立 carbamazepine 成分藥品之處方，若為不確認者或未檢測者，宜先行作 HLA-B*1502基因檢測。但除了 HLA-B*1502之外，仍有其他風險因子可能導致病人服用 carbamazepine 後發生嚴重皮膚不良反應，本文將討論一位 HLA-B*1502基因檢測為陰性的病人，疑似因服用 carbamazepine 治療神經痛導致 SJS。
貳、案例介紹
一位73歲女性病人，身高149公分，體重72.1公斤，過去無已知用藥過敏紀錄。2017年9月起，因全身不適、麻木感 (numbness)、四肢無力至神經內科就診，治療期間除開立 chlorzoxazone 200 mg BID、celecoxib 200 mg QD 或 Arcoxia 60 mg QD 之外，經一系列影像學診斷為頸椎椎間盤突出症、左側腕道徵候群併正中神經病變，於12月5日入院進行頸椎椎間盤切除、正中神經減壓等手術，12月13日出院、返回神經外科門診追蹤治療。2018年1月2日因病人出現右側V3三叉神經痛情形，當天即接受 HLA-B*1502基因檢測，1月9日報告為陰性，遂自1月16日起接受 carbamazepine 200 mg BID 治療三叉神經痛及其他神經疼痛症狀。2月13日病人至急診就醫，主訴為發燒畏寒及持續2天的蕁麻疹，急診醫師亦發現軀幹部份有廣泛皮膚紅疹，除停用 carbamazepine 並立即給予 diphenhydramine IV 30 mg 外，因懷疑藥物過敏合併泌尿道感染，2月14日收治於感染科病房治療。
入院後給予 diphenhydramine IV 30 mg Q8H、methylprednisolone IV 40 mg Q8H 治療藥物過敏症狀；2月15日起病人皮膚病灶持續進展，並出現口腔黏膜、陰部黏膜潰瘍、背部軀幹表皮脫皮 (scaling)、腹部及軀幹的紅疹擴大、融合，懷疑為 carbamazepine 引起的 Stenvens-Johnson syndrome，此時除給予 Sinbaby、Nincort、Tetracycline、Mycostatin及 Mycomb 等外用藥治療，亦進行藥物不良反應通報流程。2月18日紅疹顏色漸褪；2月21日黏膜潰瘍及背部脫屑情形改善；病人皮膚病灶穩定、感染症改善後，2月26日出院轉門診治療。入院前、後用藥 (表一、二)。
表一 入院前用藥
表二 入院期間用藥
表三 藥物不良反應相關性─Naranjo Score 評估表
參、討論
一、 HLA-B*1502基因型與 carbamazepine -SJS 相關性之臺灣研究
過去文獻指出，服用 carbamazepine 引起 SJS 的漢族 (Han Chinese) 病人，幾乎全部帶有 HLA-B*1502基因型3,4，顯示 HLA-B*1502與 carbamazepine-SJS 具高度相關性，也因此發展出「接受 carbamazepine 治療的病人應先進行 HLA-B*1502基因檢測」之因應策略。陳佩及其研究團隊於2007年7月至2010年4月間5，在臺灣23間醫療機構前瞻性收集因癲癇、神經痛或精神疾病需使用 carbamazepine 的病人，進行 HLA-B*1502基因檢測，陰性者給予 carbamazepine 治療，陽性者則給予其他抗癲癇藥物，並密切追蹤兩組病人的副作用情形；在 HLA-B*1502陽性組 (N = 372) 中，使用 gabapentin, valproic acid, oxcarbazepine, imipramine, clonazepam 或 lamotrigine 等藥物作為 carbamazepine 的替代藥物，皮膚事件不良反應僅7件，無人發生 SJS/TEN；而在 HLA-B*1502陰性組 (N = 4120)中，服用 carbamazepine 病人發生的輕微皮膚事件共252件，症狀包含「紅疹及搔癢」(Rash and itching, n = 206)，其次為「紅疹、搔癢及水泡」(Rash, itching, and blisters, n = 20)與「紅疹、搔癢及口腔潰瘍」(Rash, itching, and oral ulcers, n = 14)，亦無人發生 SJS/TEN，但作者亦指出，可能在 SJS/TEN 發生初期即停藥治療，症狀得以改善而未進展至 SJS/TEN；本研究顯示發生 HLA-B*1502陰性病人發生 carbamazepine-SJS 應屬較低風險。其後長庚研究團隊分析194名 carbamazepine-SJS 病人的 HLA-A、HLA-B 基因型，亦再次確定 HLA-B*1502基因型與 carbamazepine-SJS 之強相關性，且與 carbamazepine 劑量無關6。
二、HLA-B*1502基因型以外的風險因子
（一）HLA-A*3101
除 HLA-B*1502 基因型外，HLA-A*3101基因型亦被報告和 carbamazepine 引起之過敏反應有高度相關性6。不似 HLA-B*1502基因型較多出現於亞洲人，HLA-A*3101基因型分佈較廣，歐洲、亞洲、北美均常見7，但目前較確定的是，在漢族中 HLA-A*3101基因型與 carbamazepine 引起的過敏症候群或斑丘疹較具相關性4,6，而非 SJS/TEN6；然 MPE 亦屬嚴重皮膚不良反應，長庚團隊認為在使用 carbamazepine 前可考慮檢測 HLA-A*3101基因型，以避免嚴重藥害6，對此，carbamazepime 仿單中提及，若發現病人帶有 HLA-A*3101 基因，應避免使用 carbamazepime。
（二）HLA-B*1511
一統合分析 (meta-analysis) 指出8，服用 carbamazepine 而發生 SJS/TEN 的組別中，帶有HLA-B*1511基因型之比例顯著高於耐受控制組 (tolerant-control，即服用 carbamazepine 但未發生 SJS/TEN)，OR 為17.43，顯示 HLA-B*1511基因型與 carbamazepine 引起 SJS/TEN 有高度相關性；長庚團隊的研究中，曾分析 carbamazepine-SJS 卻不帶 HLA-B*1502基因的病人，也發現 HLA-B*1511基因型和 carbamazepine-SJS 具有弱相關 (weak association)，但經過多重比較校正後則無顯著意義6。由於 HLA-B*1511與 HLA-B*1502同屬 HLA-B75 serotype，兩種基因型合成之蛋白質可能具結構上的相似，故而兩種基型因對於 carbamazepine-SJS/TEN 有交叉敏感性。
（三）HLA-A*2402
Yi-Wu Shi 等人則是發現 HLA-A*2402與芳香環類抗癲癇藥物引起 SJS/TEN 具顯著相關性9：在2006年至2015年間於中國8間醫院收錄了91個因 carbamazepine、phenytoin 及 lamotrigine 引起的 SJS/TEN 個案，和控制組 (N = 322) 比較後發現，帶有 HLA-A*2402的勝算比分別為2.33 (95%CI 1.16~4.69, P = 0.015)、6.00 (95%CI 1.42~25.27, P = 0.027) 及4.48 (95%CI 1.66~12.11, P = 0.027)，均高於1且P值顯著，暗示 HLA-A*2402與 carbamazepine、phenytoin 及 lamotrigine 三種藥物引起 SJS/TEN 具有相關性。
肆、結論
因 HLA-B*1502基因型與抗癲癇藥品引起藥害之研究眾多，我國醫療行為及政策亦隨之修改以提升病人用藥安全，除醫師開立處方會留意病人有無接受基因檢測外，護理師、藥師於給藥、衛教時，亦多加關心病人是否因抗癲癇藥品引起非預期的不良反應。然而並非 HLA-B*1502基因陰性就可以放鬆警戒，如上所述，已有研究指出其他基因型為抗癲癇藥品引起嚴重皮膚不良反應的風險因子。希望藉由此案例，提醒臨床醫療人員，對於 HLA-B*1502陰性的病人，仍要留意、且衛教病人留意抗癲癇藥品引起的嚴重皮膚不良反應。
Carbamazepine-Induced Stevens-Johnson Syndrome in Patient with Negative HLA-B*1502: A Case Report
Bai-Xiu
Jian, Yu-Jing Lin
Department of Pharmacy, Lo-Hsu Medical
Foundation Lotung Poh-Ai Hospital
Abstract
Carbamazepine, known as one of drugs that cause Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN), is restricted to patients with negative HLA-B*1502 test in Taiwan. However, carbamazepine-related SJS/TEN, hypersensitivity syndrome, or maculopapular eruption may develop in patients with some genotypes other than HLA-B* 1502. This suggests the possibility of carbamazepine-related skin adverse reactions in all patients. We present a case of negative HLA-B* 1502 test suffering from SJS after taking carbamazepine.
參考資料：
1. 藥害救濟基金會. 歷年(88年至107年2月)藥害救濟統計資料. 2018 [cited 2018 Apr 12]; Available from: http://www.tdrf.org.tw/.
2. D. Y. Hsu, J. Brieva, N. B. Silverberg, et al: Morbidity and Mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States Adults. J Invest Dermatol, 2016. 136(7): p. 1387-1397.
3. W. H. Chung, S. I. Hung, H. S. Hong, et al: Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature, 2004. 428(6982): p. 486.
4. S. I. Hung, W. H. Chung, S. H. Jee, et al: Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics, 2006. 16(4): p. 297-306.
5. Pei Chen , Juei-Jueng Lin , Chin-Song Lu , et al: Carbamazepine-Induced Toxic Effects and HLA-B*1502 Screening in Taiwan. New England Journal of Medicine, 2011. 364(12): p. 1126-1133.
6. Y. H. Hsiao, R. C. Hui, T. Wu, et al: Genotype-phenotype association between HLA and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions: strength and clinical correlations. J Dermatol Sci, 2014. 73(2): p. 101-9.
7. Laura Dean, Carbamazepine Therapy and HLA Genotypes, in Medical Genetics Summaries. 2015, National Center for Biotechnology Information (US): Bethesda (MD).
8. Q. Wang, S. Sun, M. Xie, et al: Association between the HLA-B alleles and carbamazepine-induced SJS/TEN: A meta-analysis. Epilepsy Res, 2017. 135: p. 19-28.
9. Y. W. Shi, F. L. Min, D. Zhou, et al: HLA-A*24:02 as a common risk factor for antiepileptic drug-induced cutaneous adverse reactions. Neurology, 2017. 88(23): p. 2183-2191.
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