摘要
血管痙攣性心絞痛 (vasospastic angina, VSA) 為冠狀動脈壁平滑肌的局部性或瀰漫性痙攣造成血管高度閉塞，是一種少見的心臟疾病。不同於典型穩定型心絞痛，血管痙攣性心絞痛可能在休息狀態時發生，通常在半夜或清晨。發作時可能會併發心律不整或心肌梗塞，嚴重會突發性心跳停止，治療目標為減少發作頻率及嚴重併發症，藥物治療包括鈣離子阻斷劑 (calcium channel blockers, CCB) 及有機硝酸鹽類 (nitrates)。
關鍵字：血管痙攣性心絞痛、心絞痛、vasospastic angina、Prinzmetal angina、vasopasm、variant angina
壹、前言
血管痙攣性心絞痛為一種冠狀動脈血管痙攣所致心肌供氧量減少的心絞痛，與心肌需氧量增加無明顯關係，不同於典型的心絞痛，故稱為變異型心絞痛 (variant angina)。Prinzmetal 等人在1959年發現此症狀，臨床表徵為休息狀態時發作且心電圖顯示為 ST 段上升、服用有機硝酸鹽類舌下錠可緩解，因此又稱為 Prinzmetal angina1。隨著醫療的進步，現今可藉由冠狀動脈造影來確認 Prinzmetal 等人的猜測，變異型心絞痛歸因於冠狀動脈痙攣，嚴重可導致心肌梗塞、心律不整或猝死。
貳、血管痙攣性心絞痛之介紹
一、流行病學2
血管痙攣性心絞痛為少見的心臟疾病，其盛行率尚未有完整的數據。發生率以日本人高於西方人，男性多於女性，常見於60-69歲者。
二、病理學3
血管平滑肌過度反應是血管痙攣性心絞痛的主要原因，可能機轉如下：
（一） 內皮功能失調 (Endothelial dysfunction)
內皮功能失調為造成冠狀動脈痙攣的致病因素，但並非唯一因素。多種血管刺激物質，如：乙醯膽鹼 (acetylcholine, Ach)、血清素 (serotonin)、組織胺 (histamine)，於冠狀動脈中同時作用於內皮細胞及血管平滑肌細胞，與內皮細胞受體結合時會釋出一氧化氮 (nitric oxide,NO) 造成血管舒張，和血管平滑肌細胞受體結合會產生血管收縮，正常狀況下兩者互相平衡。然而當內皮細胞受損時，其結果是造成血管收縮。造成內皮功能障礙的原因可能有：流量依賴性冠狀動脈擴張障礙、氧化壓力、結構受損及發炎等。
（二）血管平滑肌過度反應
血清素、組織胺、正腎上腺素 (noradrenaline) 及多巴胺 (dopamine) 等血管收縮劑都可刺激冠狀動脈痙攣，因此血管痙攣並非經由單一受體作用，使用鈣離子阻斷劑或有機硝酸鹽類抑制平滑肌收縮才能有效預防痙攣，增強的 Rho kinase 及 phospholipase C 活性可增加血管對於鈣離子的敏感度，造成平滑肌處於過度反應狀態。
（三）自主神經系統
自主神經系統與血管痙攣性心絞痛之間關係複雜，交感神經及副交感神經興奮皆能誘發痙攣。研究顯示交感神經傳導物質 (如：正腎上腺素) 或造成交感神經刺激 (如：運動) 會導致血管痙攣性心絞痛，但給予交感神經受體阻斷劑無法有效減緩痙攣，顯示交感神經興奮並非造成痙攣性心絞痛單一途徑。血管痙攣性心絞痛好發於午夜及凌晨 (副交感神經興奮期) 及乙醯膽鹼可誘發血管痙攣性心絞痛，表示副交感神經興奮會誘發痙攣，兩者之間的關係尚須更多研究來解釋。
三、危險因子2
抽菸為血管痙攣性心絞痛的主要危險因子，血脂、血糖代謝異常或基因也可能和血管痙攣性心絞痛有關。誘發因子可能為自主神經系統改變、藥物 (如：cocaine、sumatriptan、安非他命)、進行冠狀動脈介入性治療時、肉毒桿菌中毒或鎂離子缺乏。Kounis 在1991年提出血管痙攣性心絞痛可能和發炎因子有關，為一種過敏性反應4，稱為 Kounis syndrome，但此論點尚需更多研究來支持。
四、臨床表現2
根據 Prinzmetal 等人研究表示，血管痙攣性心絞痛可能在休息狀態時發生，通常在半夜到清晨時發作，每次發作可能持續5到15分鐘，理學檢查可能聽到奔馬律 (gallop rhythms) 及收縮期雜音 (systolic murmurs)，心電圖有 ST 段上升的表現 (圖一)5，需檢測 troponin 來排除心肌梗塞，血管痙攣性心絞痛只會造成短暫心肌缺血，因此 troponin 通常是正常的。可能的併發症有心肌梗塞、心律不整或心跳停止而死亡。
圖一 血管痙孿性心絞痛心電圖
五、診斷6
目前全球對於血管痙攣性心絞痛的診斷沒有統一的標準，Coronary Vasomotion Disorders International Study group (COVADIS) 在2017年發表血管痙攣性心絞痛的診斷準則。診斷血管痙攣性心絞痛有三個要素：典型臨床症狀、心電圖有暫時性缺血的表現及冠狀動脈痙攣的證據：
（一）典型臨床症狀
休息時發作，特別是晚上或清晨，使用短效 nitrate 類藥物可有效緩解症狀；運動耐受力有晝夜差異，早上耐受力下降；過度換氣可能誘發痙攣；鈣離子阻斷劑能有效減少發作頻率，而乙型阻斷劑 (β blockers) 則否。
（二）心電圖有暫時性缺血表現
小於15分鐘 ST 段改變，ST 段上升或下降0.1 mV，症狀緩解時 ST 段很快回到正常狀態。有些研究顯示可能有 R wave 變寬變高、S wave 消失、T wave 變高、U wave 下降的現象。
（三） 冠狀動脈造影(Coronary arteriography) 顯示冠狀動脈痙攣
然而並非常能在發作期時透過動脈造影捕捉到動脈痙攣的證據，因此需要做激發測試 (provocative testing) 來幫助診斷，經由導管於冠狀動脈內注射 ergonovine、acetylcholine 或利用藥物造成過度換氣來誘發血管痙攣性心絞痛，若產生一樣的胸痛型態、暫時性心電圖變化及 > 90%動脈收縮，則為痙攣性心絞痛。但激發測試有心律不整、心肌梗塞或死亡的風險，因此僅限於高度懷疑血管痙攣性心絞痛需要確診時，現今已不常使用這樣的方法來診斷。
參、血管痙攣性心絞痛治療2,7
一、生活方式
抽菸為主要危險因子，應該鼓勵患者戒菸。另外，控制血壓、維持理想體重、血糖及血脂控制或避免劇烈運動及生活壓力過大也可減少血管痙攣性心絞痛發作。
二、鈣離子阻斷劑 (Calcium channel blockers, CCB)
治療血管痙攣性心絞痛之首選藥物為鈣離子阻斷劑，預防冠狀動脈血管收縮及促進血管舒張，進而緩解症狀。所有鈣離子阻斷劑皆可緩解血管痙攣，以長效型或緩釋劑型藥品為優先，表一列出美國 FDA 核准用於心絞痛的鈣離子阻斷劑及使用劑量。效果不佳時，建議可加上長效硝酸鹽，如 isosorbide mononitrate。有研究顯示，已在使用鈣離子阻斷劑的血管痙攣性心絞痛患者加上 guanethidine、clonidine 或 cilostazol，可能可有效緩解症狀8,9。
表一 鈣離子阻斷劑治療心絞痛之建議劑量
三、硝酸鹽類藥物 (Nitrates)
硝酸鹽類藥物可代謝成一氧化氮產生血管平滑肌放鬆效果，使用短效型硝酸鹽類，如：nitroglycerin 舌下錠或噴劑，可緩解發作症狀及時間；長效型硝酸鹽類可減少血管痙攣性心絞痛發作頻率，但因其會有耐受性問題而非第一線治療，需注意 nitrate free interval。硝酸鹽類緩解血管痙攣性心絞痛機轉與鈣離子阻斷劑不同，因此可單獨使用硝酸鹽類或合併使用硝酸鹽類及鈣離子阻斷劑。表二列出常用 nitrate 類藥物及使用劑量。
表二 硝酸鹽類治療心絞痛之建議劑量
四、Rho kinase 抑制劑
活化 rho kinase 會促使血管平滑肌收縮，fasudil 為 rho kinase 抑制劑，有研究顯示可抑制乙醯膽鹼引起的痙攣，可用於難治療的血管痙攣性心絞痛10。
五、Statin 類藥物
Statin 類藥物可經由內皮細胞一氧化氮生成系統或直接對血管平滑肌的影響預防冠狀動脈痙攣11，但尚須更多研究來支持血管痙攣性心絞痛患者在無 statin 適應症下使用藥物的適當性。
六、鎂離子
鎂離子缺乏可能會引發冠狀動脈痙攣，補充鎂離子可能可減少乙醯膽鹼引起的冠狀動脈痙攣12。
七、 冠狀動脈介入性治療 (Percutaneous coronary intervention, PCI)
在嚴重冠狀動脈阻塞且認為其會誘發局部血管痙攣時，實行冠狀動脈介入性治療可能有幫助。然而除了阻塞處產生痙攣還有多處血管痙攣的患者實行 PCI 的效果尚不明確，因此有血管痙攣性心絞痛病史的患者因嚴重冠狀動脈阻塞實行 PCI 後還是需要持續使用藥物來預防痙攣。
八、植入性心律去顫器 (Implantable cardioverter defibrillator, ICD)
在一觀察型研究中發現，曾經有心律不整的血管痙攣性心絞痛患者放置植入性心律去顫器可延長存活率。對於高危險患者，如：阻塞型冠狀動脈疾病、心電圖中 ST 段明顯上升、近端冠狀動脈痙攣、血管痙攣合併心律不整頻率增加、在充分使用藥物治療下依舊有血管痙攣情況，可放置植入性心律去顫器當作次級預防。
肆、預後
一般來說，血管痙攣性心絞痛患者在接受藥物治療下的預後良好，五年存活率可達94%，存活率的預測因子包括：一、沒有嚴重的冠狀動脈疾病；二、沒有多條血管痙攣；三、有使用鈣離子阻斷劑。血管痙攣性心絞痛患者合併有阻塞性冠狀動脈疾病者的預後較差，取決於潛在疾病的嚴重程度13。血管痙攣性心絞痛患者曾經有心律不整，特別是心室顫動 (ventricular fibrillation) 及突發性心跳停止，其預後較差，鈣離子阻斷劑僅能減少痙攣的發生，對於此類病人建議可植入 ICD 作為次級預防。
伍、案例報告
一名62歲男性病人於2015年7月首次發生心悸及暈厥，其為B肝帶原者，無高血壓、糖尿病且無抽菸習慣，入院檢查無異常發現，因而出院。2015年11月因心室心搏過速入院，病人之心電圖、心臟超音波及心導管檢查顯示無阻塞性冠狀動脈疾病且心室收縮功能正常，而冠狀動脈造影顯示血管痙攣，因此診斷為 Prinzmetal angina，給予 verapamil 240 mg 0.5pc QD 預防白天發作及 isosorbide-5-mononitrate 60 mg 0.5pc HS 預防夜間發作，但病人表示會頭痛，先給予 acetaminophen，頭痛依舊無法緩解，因而將 isosorbide-5-mononitrate 改為 amlodipine 5 mg 0.5pc HS，醫師處方 verapamil 240 mg 0.5pc QD、amlodipine 5 mg 0.5pc HS 及nitroglycerin 舌下錠發作時使用，門診追蹤至今。本次入院 (2017/12/5) 因凌晨5點在家睡覺時突然心悸且心跳過速、胸口不適，量不到脈搏，使用 nitroglycerin 舌下錠後緩解，入院後沒有再發作胸痛，病人於住院期間血壓較低，因而暫停使用 verapamil 及 amlodipine。心電圖顯示偶然早發性心室收縮 (premature ventricular contraction, PVC)，電生理學檢查顯示右心室出口 (right ventricular outflow tract, RVOT) 產生早發性心室收縮，成功經導管燒灼。此心律不整是否與其血管痙攣性心絞痛相關並不清楚，可依目前治療再作觀察，如有必要可放置植入性心律去顫器作為次級預防，避免突發性心室頻脈的發生。出院當日病人血壓118/83 mmHg、心跳每分鐘76下，出院後以 amlodipine 5 mg 0.5PC HS 控制 Prinzmetal angina，而 nitroglycerin 舌下錠於心絞痛發作時使用。針對難治型的 Prinzmetal angina 可能需要併用兩種鈣離子阻斷劑，但文獻有限14，考量病人血壓及心跳，因此出院後僅保留一種鈣離子阻斷劑。
陸、結論
血管痙攣性心絞痛為少見心臟疾病，由於在非發作期間心臟相關檢查往往呈現正常，因此在初次發作較難被診斷出來。由於其會引發心律不整、心肌梗塞或心跳停止的併發症，若沒有及早診斷且規律使用預防痙攣藥物，很可能在一次嚴重發作中死亡。藥物治療首選為鈣離子阻斷劑，其次為硝酸鹽類藥物，病人需長期使用來減少發作頻率及嚴重併發症。
Vasospastic angina: Review and Case Report
Szu-Hsuan
Wang1, Chin-Ying Ray1,
Tzu-Cheng Tsai1,2
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial
Hospital, Linkou1
Department of Long Term Care, Hsin Sheng College
of Medical Care and Management2
Abstract
Vasospastic angina (VSA) is a rare heart disease caused by focal or diffuse spasm of the smooth muscle of the coronary arteries, resulting in a high-grade obstruction. Differed to the stable angina, vasospasm angina predominantly occurs at rest, usually from midnight to early morning. Arrhythmia, myocardial infarction or sudden cardiac arrest are life-threatening complications. The goal of therapy is a reduction of the frequency of symptomatic episodes and serious complications. Pharmacologic therapy including calcium channel blockers (CCB) and organic nitrates (Nitrates).
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