日本腦炎
詹慧珍1、蔡敏鈴1,2
1中山醫學大學附設醫院藥劑科、2中山醫學大學醫學系
摘要
日本腦炎（Japanese encephalitis, JE）為孩童及成人病毒性腦炎（viral encephalitis）要因，亞洲及西太平洋地區重要公共衛生議題，日本腦炎病毒（Japanese encephalitis virus, JEV）由蚊子傳播的病毒，帶JEV病媒蚊為媒介而傳染，雨季病媒蚊群體增多會助長傳播。台灣1968年實施幼兒JE疫苗接種後病例大幅降低，但感染族群由幼童轉以成人為主。通常經三斑家蚊（Culex tritaeniorhynchus）傳播，人和馬為JEV終宿主，豬為主要增幅宿主（amplifying host），人體病毒血症期 ( viremia ) 短暫且JEV濃度不夠感染蚊子，無人傳染人的問題。少數會輕微頭痛及發燒，而常無症狀，250例約有1重症病例，致死率可達30%。目前尚無抗JEV藥物，日本腦炎疫苗（Japanese encephalitis vaccine）可有效預防，其有四種主要類型：鼠腦不活化疫苗、Vero 細胞培養不活化疫苗、減毒活疫苗（live attenuated vaccines）和重組活疫苗（live recombinant vaccines）。
關鍵字： 日本腦炎、三斑家蚊、viral encephalitis、Japanese encephalitis vaccine
壹、 前言
「傳染病防治法」將JE列為第三類法定傳染病。感染初期侵犯淋巴、血球或內皮細胞，中樞神經系統（脊髓、腦及腦膜）似為最終的病發部位。有關 JEV如何造成腦部病變，侵犯神經系統後與寄主細胞交互作用導致腦炎的過程，包括：JEV如何從週邊至中樞神經系統、引發免疫反應1、有關造成神經損傷及引發神經症狀、神經組織的喜好性，不同神經組織及神經細胞間的病毒敏感程度等，尚未完全了解。三斑家蚊和環紋家蚊（Cx. annulus）為台灣JE病媒蚊優勢種。茲彙整相關資訊，盼有助認識JE進而共同因應本公共衛生議題。
貳、 日本腦炎概論2-4
一、致病原
黃病毒科（Flaviviridae）黃熱病毒屬（Flavivirus）的JEV為致病原。JEV顆粒直徑約40~50 nm，為單股正向核糖核酸（positive-sense single-stranded RNA）RNA病毒，外膜表面有糖化外套（glycosylated envelope, E）和膜（membrane, M）蛋白，及膜前蛋白（premembrane, prM, protein），套膜蛋白（envelope protein）是重要抗原成分。
二、流行病學及臺灣流行概況
2019年5月世界衛生組織(WHO)資料顯示東南亞和西太平洋地區24個國家有地方性的JEV流行，30多億人面臨威脅。病媒蚊較嗜吸動物血，偶吸人血，初期為動物→蚊→動物的傳播方式，當病媒蚊指數及豬隻JE血清抗體陽性率超標疫情擴大後，則會出現動物→蚊→人的傳染途徑。至少有五屬26種蚊子傳播JEV，傳染窩以野鳥及飼養豬為主，家畜在流行區有高感染率，尤以豬為甚，人和馬會發生腦炎之外，其他動物雖感染卻常無症狀，懷孕母豬感染後，JEV會侵入胎盤導致豬流（死）產5。
臺灣每年JE病例高峰約在6~7月，詳見衛生福利部疾病管制署（Taiwan Centers for Disease Control, CDC）「傳染病統計資料查詢系統」；監測豬JE血清抗體發現，豬抗體陽性率逾50%後約1~2週， JEV感染確定病例才出現，故病媒蚊指數及豬血清學檢查可監控JE發生的時序和危險度；臺灣1956~1966年JE病例，0~9歲達81.4%，10~19歲佔15.2%，自1998年九成以上病例在20歲以上，成年高危險族群為JE防治新議題，其可能原因：(1)幼兒實施全面JE疫苗預防接種；(2)人與病媒蚊接觸機會降低（鄉村都市化、養豬戶集中化…等）。
三、臨床診治
（一）臨床症狀
病原體JEV侵入人體至出現臨床症狀的潛伏期（latent period）約5~15天，通常不顯性感染或初期有發燒、腹瀉、頭痛或嘔吐等輕微非特異性病徵，進一步病情嚴重者在急性期（2~3天）常見急性腦炎，突發高燒、全身無力、頸部僵硬、意識障礙、局部神經障礙（顏面神經麻痺、輕癱…）、運動障礙、帕金森氏症候群（Parkinsonism）、抽搐（尤其是兒童）、腦膜刺激或意識不清…等症狀，甚至昏迷或死亡。腦部核磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）出現特徵性丘腦病變之重症病例。發病致死率約20%~30%，存活病例約30%~50%有神經性或精神性後遺症，如反復抽搐、智力障礙、性格不正常…等。
（二）鑑別診斷
病單純皰疹病毒（Herpes simplex virus）、JEV或其他病毒所導致之腦炎，依病徵不易分別6，實驗室之病毒、分子生物學鑑定或血清學檢驗可協助確定診斷，而依CDC「日本腦炎病例定義暨防疫檢體採檢送驗事項」之內容，其對日本腦炎的病例定義（Case definition）分類如下：
1. JEV感染分類為確定病例者，須符合下列三項檢驗結果之一為陽性：
(1) 臨床檢體（血液、腦脊髓液或組織）分離並鑑定出JEV。
(2) 臨床檢體分子生物學核酸檢測陽性或腦脊髓液JEV專一抗體 IgM陽性。
(3) 排除黃病毒疫苗（感染）所產生抗體引發交叉反應（cross-reaction）的情形下，成對血清（急性期及恢復期）中，JEV專一抗體IgM / IgG（二者任一）有陽轉或抗體力價≧4倍上升。
2. JEV感染分類為極可能病例者，須符合下列臨床條件及檢驗結果：
(1) 出現急性神經症狀之臨床條件：發燒、意識障礙、嘔吐、頸部僵硬、抽筋、 肌張力異常、頭痛、腦膜刺激症狀及精神症狀（譫妄、意識不清等）。
(2) 檢驗結果：急性期（或初次採檢）血清中，JEV專一抗體 IgM /IgG（二者任一）陽性。
（三）治療
目前尚無JE治療藥物，僅能依病情給予支持療法，主要為控制抽筋、注意維護水分和電解質的平衡、顱內壓控制與減少發燒…等；另外針對有無感染，決定是否給予抗生素以防併發症。
參、 防治焦點4
一、日本腦炎疫苗接種7
我國幼兒公費接種JE疫苗目前已改採用重組活疫苗，提供細胞培養製程之活性減毒嵌合型JE疫苗（live attenuated JE chimeric vaccine）ChimeriVaxTM-JE (IMOJEV®)，替換中山株（Nakayama strain）病毒的鼠腦製程傳統JE不活化疫苗，接種IMOJEV®後產生對JEV具專一性的中和抗體及細胞免疫反應，免疫力比較持久、效果佳，但不適合接種於免疫功能缺損者。有關JE疫苗比較如表一。接種IMOJEV®部位可能出現疼痛、紅腫；少數人3~7天內可能有無力、肌痛、食慾差、發燒、頭痛等情形，應衛教家屬若症狀未改善請盡速就醫。
表一 日本腦炎疫苗比較
接種時程自2017年5月22日起，簡化為出生滿15個月接種第1劑，間隔12個月接種第2劑，評估不適合接種IMOJEV®者（如表二），地方政府衛生局（所）有提供JE不活化疫苗IC51 (IXIARO®/JESPECT®)，醫療院所可協助申請完成其接種，已接種JE不活化疫苗但尚未全數接種完成者，可依傳染病防治諮詢會預防接種組(ACIP)建議的疫苗銜接原則（如表三）接種未完成的疫苗，成人若居住高風險環境或將至JE流行地區旅遊，可於旅遊醫學門診自費接種疫苗1劑。
表二 活性減毒嵌合型日本腦炎疫苗注意事項
表三 日本腦炎疫苗接種時程銜接原則
二、避免病媒蚊叮咬
病媒蚊季節消長與水田耕作有關，應落實稻田間歇性灌溉。前一年曾發生JE確定病例鄰近之病媒蚊孳生地點，至少於3~5月間消滅病媒蚊幼蟲一次，高風險場所（禽畜養殖場）善用誘蚊燈，黎明和黃昏病媒蚊吸血高峰期，避免於豬舍（動物畜舍）或病媒蚊孳生地附近活動；並可穿著長袖長褲、裸露處塗抹防蚊藥劑，防蚊藥劑屬於藥品（成藥或指示藥），產品標示為「內衛成製」、「衛署藥製」或「衛署藥輸」，核准適應症為「驅除蚊、蒼蠅、蝨、蚤、水蛭等害蟲叮咬」。居家安裝紗門（窗）及使用蚊帳，以降低感染風險。
肆、 結論
日本腦炎疫苗接種是防治日本腦炎最佳的方法，新一代JE疫苗已獲多國許可上市，可安全有效對抗致命疾病。更應避免蚊叮咬，對病媒蚊高密度地區加強滅蚊蟲，包括噴藥、生物防治…，豬舍遠離住家，並可考慮對豬接種JE疫苗的策略；總之，JE雖已可有效控制，但在其高致死率、嚴重的後遺症，且無抗病毒藥物治療的因素下，仍應持續警覺落實防治措施。
Japanese Encephalitis
Hui-Chen Chan1, Min-Ling Tsai1,2
1Department of Phmarmacy,Chung Shan Medical
University Hospital
2Institude of Medicine,Chung Shan Medical
University
Abstract
Japanese encephalitis (JE) is an important public health problem in Asia and the western Pacific region, because it is the main cause of viral encephalitis in children and adults. JE virus is one of a group of mosquito-transmitted viruses. It transmission intensifies during the rainy season, during which vector populations increase. Although the number of JE cases has largely decreased since Taiwan JE vaccination program was implementing for young children in 1968, the people infected with JE virus has changed from young children population to young and mid-age adults. It is a zoonotic infectious disease, induced by Japanese encephalitis virus (JEV) of Flavivirus of Flaviviridae, and it can be spread by vector mosquito stinging of carrying the virus, especially Culex tritaeniorhynchus. Pig is the main amplification host while human beings and horses are the final hosts, and due to the low concentration and short period of viremia in human, there is no person-to-person transmission. Most of JE virus infections are mild with fever and headache or without apparent symptoms, but approximately 1 in 250 infections results in severe disease. The case-fatality rate can be as high as 30% among those with disease symptoms. There is no antiviral treatment for patients with JE. Safe and effective vaccines are available to prevent JE. There are 4 main types of JE vaccines currently in use: inactivated mouse brain-derived vaccines, inactivated Vero cell-derived vaccines, live attenuated vaccines, and live recombinant (chimeric) vaccines.
參考資料：
1. L. Turtle, T. Bali, G. Buxton, et al: T cells in Japanese encephalitis May 30, 2016; JEM Vol. 213, No. 7:1331-52.
2. M. J. Griffiths, L. Turtle & T. Solomon: Chapter 26 Japanese encephalitis virus infection Handbook of Clinical Neurology,2014; Vol. 123 (3rd series) Neurovirology :561-576.
3. K. Monta, T. Nabeshima & C.C. Buerano: Japanese encephalitis,Rev. Sci. Tech. Off. Int. Epiz., 2015,34 (2), 441-452.
4. 衛生福利部疾病管制署：日本腦炎https://www.cdc.gov.tw/Disease/Index
5. 農業委員會家畜衛生試驗所獸醫科技資訊網：豬日本腦炎http://vettech.nvri.gov.tw/Articles/hs/1414.html
6. J.Kalita, U.K. Misra, V.E.Mani, et al: Can we differentiate between herpes simplex encephalitis and Japanese encephalitis? Journal of the Neurological Sciences 366 (2016) :110 –115.
7. H.L. Chen,J.K.Chang & R.B.Tang : Current recommendations for the Japanese encephalitis vaccine,Journal of the Chinese Medical Association 78 (2015) 271-275.
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