淺談Aripiprazole Lauroxil長效針劑

及優勢概述

歐佳傑
光田綜合醫院藥劑部

摘要

抗精神病藥物長效劑型（long-acting antipsychotics, LAIs）持續釋放的特性及穩定藥物血中濃度更適於對口服順從性較差的思覺失調症患者及預防復發。一些第二代抗精神病藥物（second-generation antipsychotics, SGAs）廣泛作為長效針劑劑型，但SGAs多數可能會導致代謝症候群副作用。

Aripiprazole lauroxil（AL）為近年核准的SGA-LAIs，研究顯示﹕嚴重思覺失調症患者（PANSS>92)反應率較大幅度偏向高劑量組，特別是高低劑量組的治療期間不良事件（treatment emergent adverse event, TEAE）並無顯著正相關，AL除了SGA-LAIs多種劑量間隔選擇的特點外，還具備對人體代謝、內分泌影響輕微的優點，可用於多數思覺失調症患者的早期惡化及長期治療。

關鍵字： 思覺失調症、aripiprazole lauroxil、第二代抗精神病藥物長效針劑、second-generation antipsychotic long-acting antipsychotics、SGA-LAIs

壹、前言

根據2013年美國精神醫學會發行的『精神疾病診斷準則手冊第五版』來定義思覺失調類症候群和其他病症¹，出現以下兩項(或更多)症狀：(1)妄想(2)幻覺(3)胡言亂語(無組織架構)(4)整體上混亂或僵直行為(5)負性症狀，且至少有一項必須為前三者。每一項出現時期至少一個月（若被成功地治療，時期可稍短），且其出現佔有相當高的時間比例。治療過程中預防復發就是思覺失調症的一大難題²，此疾病特徵包含對抗精神病藥物（antipsychotic, AP）順從性較差導致反覆住院和承受龐大的照護負擔。

以chlorpromazine和haloperidol為主的第一代AP能顯著改善妄想和幻覺症狀³，但因多巴胺的阻斷作用造成錐體外症候群（extrapyramidal syndrome, EPS）和高泌乳激素血症(hyperprolactinemia)、認知功能的改變，SGAs因在血清素受體具高度親和力，對負性症狀及認知功能改善較有效果，亦可改善睡眠及達到抗鬱作用、EPS副作用之發生機率相較於第一代抗精神病藥物也較低，因此近年來常用於思覺失調症治療。劑型方面，SGA-LAIs比其口服劑型，其穩定持續釋放劑量及峰谷波動指數狹窄的特性更適合服藥順從性較差患者及預防復發的效果⁴。但是，SGAs存在代謝異常的問題易造成高血糖、高血脂等心血管疾病的風險因子，因此近年來SGAs對代謝的影響受到關注⁵。Aripiprazole lauroxil（AL）是2015年美國食品藥物管理局（food and drug administration, FDA）核准治療思覺失調症的SGA-LAIs，本文將以AL和其他SGA-LAIs做總體比較，以臨床試驗作切入焦點，探討AL的藥物特性及代謝的影響層面。

貳、作用機轉

Aripiprazole對思覺失調症的作用仍然未知⁶，目前指出aripiprazole是經由對多巴胺D2拮抗和血清素5-HT1A受體之部分致效作用的組合^6,7，可穩定多巴胺受體和5-HT途徑及對血清素5-HT2A受體的拮抗作用產生療效，從而改善抗精神病症狀。

參、藥物動力學

AL的活性主要來自於它的原型藥物aripiprazole⁶，較少部分來自其主要代謝物dehydro-aripiprazole。Dehydro-aripiprazole具有類似原型藥物的D₂受體親合力，並且血漿中原型藥物達30-40%⁷。由於aripiprazole溶解度低，AL肌肉注射後，aripiprazole吸收進入全身循環是較慢且持續釋放。單劑量投與AL於三角肌或臀部肌肉後，aripiprazole的吸收程度(AUC)在兩個注射部位是相似的，但投與三角肌的吸收速率(Cmax)比投與臀部肌肉高出31%。當達到藥物穩定濃度，兩個注射部位的AUC及Cmax是相似的。在多劑量肌肉注射投與後，aripiprazole的血中濃度會逐漸上升，達到最高血中濃度的中位時間(Tmax)分別為臀肌注射第5-7天及三角肌注射第4天。Aripiprazole分佈體積很高（268L）顯示廣泛的血管外分佈量，達到治療濃度時和血漿蛋白的結合率高達99%⁷，排除aripiprazole主要經由肝臟酵素CYP2D6和CYP3A4代謝，經由每月一次（once-monthly,Q4W）或每二月一次（every two month,Q8W）注射AL-LAI排除半衰期為53.9天到57.2天⁷。

肆、臨床試驗

評估AP療效的評分工具：正性與負性症狀量表（positive and negative syndrome scale, PANSS）

一、AL個別劑量的療效與安全性探討

AL是近年才受到FDA核准，因此醫師對於AL在思覺失調症急性惡化治療上仍有疑慮，因此Steven G等人設計隨機⁸、雙盲試驗投與309位嚴重症狀成人患者（以PANSS評分，總分﹥92分為嚴重症狀，年齡為18-70歲）分別注射AL 441mg（AL441）、AL882mg（AL882）和安慰劑共為期85天，結果兩種劑量和安慰劑的差別均顯示有意義的臨床改善，正性症狀改善為AL440（-4.38，P﹤0.001）、AL882（-5.34，P﹤0.001）﹔負性症狀改善為AL441（-2.66，P=0.0035）、AL882（-3.20，P=0.0004）﹔PANSS總指數改善經統計分別為AL441（-22.14，p﹤0.0001）、AL882（-24.05.，p﹤0.0001）、安慰劑（-7.44）（圖一）⁸，若是較不嚴重的患者（PANSS﹤92分）總指數改善為AL441（-21.16，P=0.0005）、AL882（-20.70，p=0.0017）、安慰劑（-12.28）。試驗顯示，高劑量AL對症狀嚴重患者有顯著改善，症狀較不嚴重患者療效不優於低劑量AL。此外反應率（定義為PANSS評分降低程度﹥30%）為AL441﹕49%（p﹤0.001）、AL882﹕61%（p﹤0.001），因此高劑量AL或許能提供額外療效在症狀嚴重患者身上。TEAE與相對劑量上並無正相關（表一）⁸，最常發生的TEAE為靜坐不能、頭痛、焦慮與失眠。

圖一 AL441與AL442，85天與安慰劑對照試驗，PANSS總指數改善變化

表一　AL441、AL882和安慰劑的TEAE比較⁸

二、AL LAI與paliperidone palmitate LAI的療效與安全性探討

目前LAIs選擇不多，因此臨床試驗對LAIs的比較就受到實驗設計不嚴謹、樣本數不多的限制，大多為間接比較療效和安全性。儘管如此，Chris Cameron等人仍慎選與AL關鍵III期試驗最相似且目前美國最廣泛使用的paliperidone palmitate（PP）文獻以比較療效與安全性來減少偏差⁹，安全性以TEAE評估包含體重增加、靜坐不能、頭痛等。選出PP156mg（PP156）和PP 234mg（PP234）兩種有效劑量和AL兩種劑量（每月441mg和882mg）比較，四種劑量對於急性症狀成人患者有減輕幅度相近療效（整體平均差範圍95%CI﹕–8.12至–12.01，），體重增加超過7%的風險比（odds ratio, OR）在群組分別為AL441:1.74、AL882:1.55、PP156:3.47、PP234:3.14﹔靜坐不能的OR值分別為AL441:2.96、AL882:2.95、PP156:0.99、PP234:1.14，其他TEAE方面﹕AL與PP沒有顯著差異。

三、 AL與Paliperidone Palmitate的耐受性探討

鑒於上述試驗在TEAE無顯著差異，Dieter N等人共納入295位患者使用Heinrichs-Carpenter生活品質量表（quality-of-life Scale, QLS）進行隨機、開放性為期28週試驗¹⁰，每月一次aripiprazole 400mg（aripiprazole once monthly,AOM400）的肌肉注射與PP 78-234mg進行比較，到28週治療顯示AOM400組為67.6%完成療程﹔PP組為56.5%完成療程，QLS評分差異有統計意義（4.67，[95%CI：0.32-9.02]，p = 0.036）（圖二）¹⁰，PP組因為TEAE緣故導致停藥中斷率大於AOM400組（19.7%VS 11.1%），說明AL相較PP有更好的生活品質改善與較好耐受性。

圖二 AOM與PP的生活品質評分差異¹⁰

四、AL與其他SGA-LAIs的代謝影響探討

一項隨機開放試驗共498名患者¹¹，165位投與aripiprazole、168位投與olanzapine、165位投與risperidone，三種AP均顯著改善PANSS從基線到試驗終點的分數（p﹤0.001），體重超過7%比例分別為aripiprazole 17.0%、risperidone 32.5%、olanzapine 49.0%（p﹤0.01），olanzapine與體重增加有最大相關性（p﹤0.01）。

另一項試驗亦觀察到olanzapine組之高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）顯著低於aripiprazole（p=0.023）¹²，這數據在體重過重者身上為顯著差異。

針對空腹血糖值（fasting blood glucose, FBG）方面，Trisna Marni設計試驗旨在量測思覺失調症的FBG¹³，共納入50名患者，兩組各25位投與aripiprazole和同等效價的risperidone，結果顯示第8週試驗終點時，aripiprazole組的平均FBG為88.96 mg/dl，risperidone組的平均FBG為102.80 mg/dl，兩組的FBG存在顯著差異（p﹤0.001），表示投與risperidone治療會顯著提高8週內的FBG值﹔為了進一步確認AL對FBG影響，Dahlia Rosally Turangan以數值分析研究44位患者作臨床試驗¹⁴，投與藥物前與藥物6週後均測定FBG，進行數據的配對分析結果﹕投與aripiprazole前的平均FBG為89.23 mg/dl，投與aripiprazole後的平均FBG為86.5 mg/dl，給與aripiprazole前後的FBG無差異（P=0.078）。

在內分泌系統研究，Henry A Nasrallah將662位患者隨機分配組別，投與AL441Q4W、AL882Q4W或安慰劑¹⁵，評估基線到試驗結束12週內泌乳激素數值變化和代謝相關副作用，顯示兩種劑量的AL與泌乳激素濃度降低均有臨床意義（泌乳激素於AL441組降低值約7.4-9.2ng/ml、AL882組降低值約13.2-18.0ng/ml），且AL441、AL882和安慰劑組分別有2.4%、1.4%和2.4%的患者發生代謝副作用。綜上，AL比其他的LAIs針劑有更低的代謝紊亂影響，包括體重增加、FBG、HDL等生化數值，尤其泌乳激素濃度降低、代謝副作用機率降低和劑量呈正相關，因此患者若還有體重過重或代謝紊亂等因素考量時，AL可能是SGA-LAIs中的優先選擇。

五、 AL與國內Aripiprazole Monohydrate長效針劑探討

目前AL未取得台灣藥證，台灣現有長效針劑為aripiprazole monohydrate（AM)，在各一例雙盲、隨機對照組臨床試驗中，證明兩者針劑的總耐受性和口服aripiprazole並無差異¹⁶，差別僅在於AL為月桂醇，AM為水合物，AL有多劑量的給藥間隔靈活性，AM因水合特性能使用較小的針頭（23G，AL為21G)，因此和口服aripiprazole的重疊轉換天數較短（14天，AL為21天)，兩者針劑都有其特點，能應用在不同需求的患者上。

伍、討論

綜上，顯示較高劑量AL對於病情較嚴重的患者（PANSS> 92）有較好的反應率⁸，或許帶來額外效益。且FDA指出AL441mg和882mg劑量在思覺失調症的急性期和維持治療的療效已在臨床試驗獲得證明^7,8，更高劑量的1064mg Q8W已建立在662mgQ4W藥物動力學的基礎上⁷，劑量和耐受性的相關比是AL的一大亮點^8,10，TEAE在AL441與AL882間並無正相關⁸，發生率亦無顯著差異⁸，兩種劑量的副作用和口服aripiprazole是一致的^7,8，TEAE中只有靜坐不能發生率較高^8,9，AL相對風險比（relative risk, RR）約為PP-LAI的3倍⁹。

代謝方面以體重增加＞7%做討論，olanzapine, paliperidone, risperidone其RR值約為aripiprazole的2-3倍^9,11；不僅如此，在HDL、FBG的數據上，aripiprazole與olanzapine、risperidone相比對體內生化數值僅有輕微影響^12-14，需知道體內生化數值和代謝障礙影響是SGAs安全性與耐受性的重要客觀數據；一般來說，思覺失調症患者因生活方式不健康和整體健康狀況差，高血糖、高血脂的風險較高，且多數SGAs有代謝副作用的風險，而aripiprazole除代謝影響輕微外^11-14，亦能降低泌乳激素濃度¹⁵，意味減少更多併發症，包含：男性女乳症、性功能障礙等，表示AL的TEAE低、耐受性好^8-10，能提高療程完成度及生活品質的改善¹⁰，從臨床試驗提供代謝與療效的充分證據中，aripiprazole的整體治療是優於risperidone、olanzapine和paliperidone^9-14﹔但影響HDL、FBG等生化數值的文獻多數屬於低到中度證據等級，尤其HDL方面，期望未來有新穎藥理理論更深入探討aripiprazole如何提升HDL或更多高度證據等級的臨床研究發表進一步檢視aripiprazole對HDL、FBG或其他數值的影響。

結論

由於AL是FDA近年核准上市的藥品，因此對照組比較、樣本數收納、嚴謹試驗設計相對較少，考量未來SGA-LAIs治療方案會不斷增加和對高度證據等級文獻要求，未來或許以此方向持續探討，找出AL在SGA-LAIs中對療效效益、復發機率和代謝風險間，更多方面的潛在優勢。

儘管如此，關鍵試驗顯示AL有復發低、副作用少的優點，兼不遜於PP的療效和優於PP的耐受性、比olanzapine與risperidone有較佳代謝優勢下，AL-LAIs有充分證據用於思覺失調症的早期惡化及長期治療，若口服抗精神病藥無效可合理作為優先選擇，亦作為思覺失調症兼肥胖或高血糖、高血壓等代謝障礙史患者的優先藥物。且aripiprazole可提供441mg、662mg、882mg等多種劑量間隔選擇，對於預防復發或服藥順從性不好的患者來說，能大幅提升服藥順從性，讓醫師可替患者制定個別化治療方案，目前AL在台灣尚未取得藥證許可，相信未來TFDA會加快AL的新藥登記核准，且期盼藥師持續衛教患者共同參與治療時服藥的執行力，提升患者治療成功率並降低反覆出住院的比率，使照護品質最佳化。

Discussion on Aripiprazole Lauroxil Long-acting Antipsychotics and Predominance Overview

Jia-Jie Ou
Department of Pharmacy , Kuang Tien General Hospital

Abstract

Long-acting antipsychotics (LAIs) have a narrow peak-to-trough fluctuation index offering suitable treatments for schizophrenia patients with poor medication compliance and illness relapse. A number of second-generation antipsychotics (SGAs) are available in LAI formulations. However, most SGAs have the risk of metabolic disturbances.

Aripiprazole lauroxil (AL) is approved in SGA-LAIs in recent years. Studies have shown this: the response rate of patients with severe schizophrenia (PANSS>92) is larger partial towards the high-dose group, in particular, there was no positive correlation in the treatment emergent adverse event (TEAE) between high and low dose groups, AL has the features of multiple dose interval selection of SGA-LAIs, coupled with the advantages of lower disturbances on human metabolism, endocrine. It can be used in the early aggravation and long-term treatment in most schizophrenia patients.

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