藥物性食道炎
蔡憶萱、楊璦瑜
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
藥物性食道炎是由藥物引起的食道粘膜損傷，常見症狀包括胸痛，吞嚥痛或吞嚥困難。多數症狀發生在服藥後數小時至數天之內，且移除藥物後，症狀就會改善。常見引起藥物性食道炎的藥物包括抗生素（例如doxycycline）、NSAIDs或雙磷酸鹽。建議依據病患的臨床症狀、用藥史和內視鏡檢查來進行鑑別診斷。多數傷害是由於藥物與食道的接觸時間增加，並與食道解剖結構異常、唾液分泌不足、機能損傷相關。治療對策包括停止使用懷疑藥物、支持治療（sucralfate，氫離子幫浦阻斷劑或制酸劑）、改變生活方式。預防損傷是最佳的治療方法。降低藥物性食道炎的發生，可透過衛教正確的服藥方法、飲用足量的水並保持直立姿勢至少30分鐘來加以預防。
關鍵字： drug induced esophagitis、doxycycline、bisphosphonates
壹、前言
藥物性食道炎（drug induced esophagitis或pill-induced esophagitis）是常見的臨床問題，由於部分藥物會對食道黏膜產生直接的毒性因而造成損傷。根據瑞典對70萬名醫療機構病人進行四年的調查，每年每10萬人的發生率為3.9人1。藥物性食道炎在女性、老年人、服用膠囊者的發生率較高。主要的臨床症狀為胸骨後疼痛（retrosternal pain）、胃灼熱（heartburn）、吞嚥痛（odynophagia）和吞嚥困難（dysphagia）2。
大多數藥物性食道炎在停止使用懷疑藥物後會在數天內逐漸改善，食道結構正常沒有狹窄的情況下，約7-10天內會痊癒，僅有少數患者會持續數週3。若症狀持續存在可能會導致嚴重併發症，包括潰瘍（ulceration）、狹窄（strictures）甚至穿孔（perforation）。若本身有胃食道逆流疾病（gastroesophageal reflux disease；GERD）病史者會加重藥物引起的食道炎1。
由於藥物性食道炎的症狀不具特異性，臨床診斷上須考慮病史與用藥情形加以區分才能及時發現。目前藥物性食道炎的治療主要為停止使用致病藥物、支持性療法及改變生活方式，以保護食道。本文將論述其致病因素與診斷判別、危險因子、致病藥物、治療與預防，提供醫療臨床處置上的參考。
貳、 藥物性食道炎的致病因素與診斷判別
藥物性食道炎的致病因素分為兩項：藥物相關、病人自身因素。
一、藥物相關：對食道的損傷機制不同又分為直接刺激、破壞保護屏障。(一)直接刺激：部分藥物在溶解後會使PH值降低形成酸性環境，例如tetracycline、doxycycline、ferrous sulfate和ascorbic acid或是因藥物形成的高滲透性溶液會傷害組織和血管，例如氯化鉀，皆為直接對食道黏膜產生刺激作用而導致損傷4。(二)破壞保護屏障：aspirin和NSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）則是由於抑制前列腺素（prostacyclin）生成，破壞食道黏膜細胞的保護作用導致食道炎的發生5。
二、與患者相關：正常情況藥物口服後會從口腔經食道很快地到達胃部，但若藥物運送時間變長導致與食道黏膜接觸時間變久容易增加藥物性食道炎的發生。造成藥物運送時間變長的因素包括老年唾液量減少、食道解剖結構改變、運動障礙（motility disorder）及睡前服用藥物。另外最常見的原因是服藥時飲水量不足及採臥位服藥1。
臨床診斷與判別：胸痛、吞嚥痛及吞嚥困難是常見的臨床症狀，須同時考量病人的用藥史與內視鏡檢查進行鑑別診斷。內視鏡檢查若能在食道內發現藥物碎片，可明確診斷，然而實際很少發現藥物碎片。Kim等人的研究，回顧性分析藥物性食道炎病人的臨床症狀與內視鏡特徵。結果顯示確診病人的內視鏡檢查，藥物性食道炎最常發生的位置為食道中間三分之一處。檢查結果（一個病人不只一個症狀）以潰瘍（82.1%）占多數，其次包括潰瘍出血（24.4%）、糜爛（17.9%）、藥物膜衣（coating with drug material，5.1%）或藥物碎片（3.8%）黏附於食道管壁和狹窄（2.6%）；潰瘍的形式以kissing ulcers （ulcers facing each other）占多數（43.6%）2。
參、引發藥物性食道炎的危險因子
病人服藥時所採的姿勢、藥丸大小、併服飲水量是發生藥物性食道炎的重要因素3。但若同時有危險因子則會增加發生機率6。
一、 唾液量減少：高齡、乾燥症狀（sicca symptoms）、使用抗膽鹼藥物（anti-cholinergic medications）。
二、 食道機能障礙：高齡、食道弛緩不能（achalasia）、狹窄、無效的食道運動（ineffective esophageal motility）。
三、 局部解剖結構異常：主動脈瘤（aortic aneurysm）、左心房擴大。
四、 藥物製劑本身：膠囊、緩釋製劑（sustained-released formulations）、大顆的錠劑、怪異形狀的藥丸（odd-shaped pills）。
五、 仰臥位（就寢時間）攝入藥物：在睡眠期間唾液和吞嚥頻率都會明顯降低。
肆、致病藥物
致病藥物為藥物性食道炎的重要因素，以下為藥物個論：
一、 Antibiotics：造成藥物性食道炎最常見的原因，其中以tetracyclines類為大宗，特別是doxycycline。Doxycycline進入食道溶解時會產生高度酸性環境，藥物吸收後會使鱗狀粘膜層（squamous mucosa）產生明顯的細胞間水腫和嗜中性細胞炎症，造成基底細胞層的液泡變性而與表層分離，形成粘膜內裂7。Doxycycline可用於治療痤瘡，引起的食道炎常見在沒有食道功能障礙史的年輕人8。其他可能引起藥物性食道炎的抗生素包括clindamycin、amoxicillin、metronidazole、ciprofloxacin和rifaximin等1。
二、 Non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）：NSAIDs類藥品（包括低劑量的aspirin）皆會損傷食道，尤其是在有GERD病史者6。法國的研究顯示NSAIDs會使GERD的風險增加60%9；另一個使用ibuprofen去進行PH值測量的研究顯示，與基線的安慰劑治療相比，使用ibuprofen組顯著增加酸回流的持續時間8。
三、 Bisphosphonates：其為破骨細胞抑制劑（osteoclast inhibitors），對食道粘膜有腐蝕性7。Bisphosphonates對食道的傷害包括藥物本身毒性及藥物與食道黏膜接觸引起的非特異性刺激，類似於「pill esophagitis」8。Bisphosphonates引起的食道損傷特徵是廣泛的粘膜壞死7，組織學檢查可發現發炎性滲出物（inflammatory exudate）與發炎的肉芽組織（inflamed granulation tissue），其具特異性有助於鑑別診斷8。預防與降低傷害的方法有二：（一）保持直立姿勢，減少食道停留時間與粘膜接觸時間。（二）新的藥物製劑，將活性藥物包覆於惰性殼中6。
四、 影響食道下括約肌張力的藥物：benzodiazepinzes、α adrenergic agonists、theophylline、阿片類鎮痛藥、鈣離子通道阻斷劑。
五、 其他：(一)用於治療缺鐵性貧血的硫酸亞鐵（ferrous sulfate），常與上消化道損傷有關。內視鏡檢查發現潰瘍中含有棕色色素，鱗狀上皮細胞中殘留鐵成分（iron encrustation）。有些病例甚至發現鐵沉積在血管壁內或成為血栓的成分5。(二)口服氯化鉀（potassium chloride）錠劑會引起食道出血、狹窄甚至致命，主要是因為藥物持續停留在食道內，因而造成傷害7。(三)治療高血鉀症的陽離子交換樹脂Kayexalate，具嗜鹼性會導致食道粘膜損傷。內視鏡檢查會發現kayexalate晶體附著在食道粘膜、肉芽組織上，類似念珠菌感染的白色斑塊（white plaques）5。(四)另外還有ascorbic acid、acetaminophen、warfarin、化療藥物（dactinomycin、daunorubicin、bleomycin、methotrexate、5-fluorouracil、cytarabine、vincristine）、quinidine、glimepiride、tiropramide、pinaverium bromide、esomeprazole等藥物1。
伍、藥物性食道炎的治療與預防
藥物性食道炎的治療主要是避免進一步的食道損傷。其治療與照護方法列於如下1-2：
一、 停止使用致病藥物。如果無法停藥，應改用液體劑型。
二、 短期使用氫離子幫浦阻斷劑（proton pump inhibitors）或制酸劑來抑制胃酸逆流。因胃酸逆流可能加劇對食道的傷害。
三、 口服sucralfate，形成局部保護屏障以防食道損傷。
四、 無法進食或吞嚥困難者，可以考慮短期的腸胃外營養，但通常不需要。
五、 若症狀持續數周/月，可使用局部lidocaine來緩解症狀。
六、 食道出血或狹窄者可進行內視鏡治療或擴張。
七、 避免刺激性食物，例如很熱、很冷或酸性的食物。
預防勝於治療，降低藥物性食道炎的發生首重是正確的服藥方法，包括如下1,10：
一、 服藥時飲用足量（至少200至250毫升）的水，減少藥物卡在食道中引起糜爛的風險。
二、 患者應在直立狀態下服用藥物且保持至少30分鐘，避免俯臥或躺著。
三、 服藥時間請於就寢前至少30分鐘，或於服藥後用餐。
陸、結語
臨床上，藥物性食道炎的症狀主要為胸痛、胃灼熱、吞嚥痛及吞嚥困難，經常在服藥後數小時到數天內發生。建議依據病人症狀及用藥情形，考慮與藥物性食道炎的相關性。佐以內視鏡檢查，與其他食道疾病做鑑別診斷。藥物劑型、食道機能障礙及服藥方法為影響發生的危險因子。
治療上最重要須避免持續性的食道損傷，建議先停止可能的致病藥物。給予止痛藥、氫離子幫浦阻斷劑與sucralfate等，幫助緩解症狀，再加上改變生活方式（避免刺激性食物），以保護食管避免進一步傷害。然而，預防還是重於治療，正確的服藥方法，飲用足量的水、保持直立姿勢至少30分鐘可大幅降低發生藥物性食道炎的風險。
Drug Induced Esophagitis
Yi-Hsuan Tsai, Ai-Yu Yang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital, Kaohsiung Medical
University
Abstract
Drug induced esophagitis is esophageal mucosal injury caused by the medications and common symptoms include retrosternal pain, dysphagia, or odynophagia. Most symptoms occur within a few hours to days after taking the medicine, the patients will improve once the drug is removed. Medicines that are commonly reported to cause drug induced esophagitis include antibiotics (eg, doxycycline), NSAIDs or bisphosphonates. The different diagnosis often can be suggested on the patient's clinical presentation, recent history of taking medicines, and endoscopic findings. Most injury occurs because of an increased contact time between the medication and the esophagus due to disordered anatomy, poor salivary flow and impaired motility. The management involves the discontinuation of culprit medicine and other supportive treatment(sucralfate, proton pump inhibitors or antacids) and lifestyle modification. Prevention of drug induced injury is the optimal therapy. Drug induced esophagitis can be prevented by educating patients about correct taking medicine, drinking water sufficiently and in the upright position at least 30 minutes while taking the medicines.
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