Propranolol在嬰兒血管瘤的治療
鍾旻芳、邱政憲、李敏齡、蔡惠燕
雲林基督教醫院藥劑課
摘要
嬰兒血管瘤 (infantile hemangiomas; IH)是嬰兒時期最常見的血管腫瘤 (vascular tumor)，但若發生於頭、頸、臉部，常因此造成患者外觀上的困擾，建議使用乙型阻斷劑propranolol處理血管瘤。研究文獻指出，乙型阻斷劑可能的機轉包括：1.血管收縮 (vasoconstriction)，2.降低血管生長因子，包括VEGF(vascular endothelial growth factors)或FGF (fibroblast growth factors)的表現，3.促進細胞凋亡 (apoptosis)，然而適用的最佳劑量和治療期間仍需要更進一步的研究來評估。
關鍵字： 嬰兒血管瘤、乙型阻斷劑、propranolol、infantile hemangiomas、beta-blocker
壹、疾病介紹
嬰兒血管瘤 (Infantile Haemangiomas, IH) 是嬰兒期最常見的良性腫瘤，主要由血管增生的內皮細胞所組成。通常在出生時或出生後出現並快速生長，在嬰兒6月齡時停止生長，有些可能會持續生長至18個月齡。當孩子成長至5-10歲左右，IH會逐漸消退及減小體積1。IH在新生兒發生機率為發生率為4-10%，主要發生在面部及頸部（約佔80%），也常好發在軀幹及四肢2。
多數IH是無害，85~90%會自發性地消退，不需要治療。但也有研究顯示如果不治療，有三分之一的IH可能會造成皮膚改變，包括毛細血管擴張（telangectasias）、萎縮性皺紋（atrophic wrinkling）或呈現淡黃色（yellowish discoloration），更重要的變化包括纖維脂肪殘留（fibrofatty residua）、疤痕與畸形，也可能破壞毛囊，造成落髮。尤其對於3-8歲的兒童若不治療IH，則可能會影響兒童的成長和社交活動，產生負面的心理1。因此，臨床上還是建議IH需儘早治療。
IH 從形態上可分為淺表型（superficial）、深層型（deep）及混合（mixed）。淺表型主要特徵有鮮紅色的血管斑塊或結節；深層型為皮下部分血管呈現藍色且可壓縮的腫脹；混合型則具有淺表型及深層型兩種特徵3。然而IH生長的位置可能影響容顏、視力、聽力與導致嚴重的併發症（如阻塞呼吸道），因此針對可能威脅生命或器官功能的個案則需要立即治療1-4。
貳、IH評估與治療方式
目前有Hemangioma Severity Scale (HSS)、Hemangioma Activity Score (HAS)可被用來評估IH嚴重程度。HSS主要使用客觀指標（例如：IH大小、生長位置）及主觀指標（毀容風險及疼痛）來判斷是否需要進行治療，通常分數大於10分患者建議接受全身性或局部性藥物治療3-5。HAS則是依據IH顏色特徵及是否產生潰瘍來判定評估嚴重程度和對治療的反應5。雖然研究證實在治療IH方面，使用HAS比HSS具有優勢存在，但是針對IH複雜性部分，礙於IH的大小、深度與形態的差異，臨床治療時該使用HSS或HAS尚未有共識3。
IH的治療取決於血管瘤類型、病變的位置與嚴重度選擇治療方式，但這些治療都具有潛在副作用的風險。IH標準治療方法包括：第一線的藥物治療（局部或全身性）及第二線的外科手術或雷射治療（表一）1,3-4。其中口服propranolol的方式，於2008年Léauté-Labrèze等人觀察到propranolol對阻抗IH之增生作用具有不錯治療效6。2014年propranolol口服懸液劑也已獲得美國食品和藥物管理局的核准，可用於需要全身性治療的小兒血管瘤，因此已成為治療IH選擇之一3。在不同專家會議、治療準則中propranolol都是建議優先使用的藥物7。
表一 嬰兒血管瘤治療藥物1,3-4,7
參、Propranolol對於治療IH的作用機制8,9
Propranolol為非選擇性的β-blocker，其競爭性地抑制β1和β2 -腎上腺素受體，與腎上腺素具相同的親和力，然而propranolol純然是一種拮抗劑；並無促進劑效果。基於propranolol的親脂特性，它也具有穩定細胞膜的特點，但是α1 -腎上腺素受體不受propranolol抑制8。
Propranolol對於治療IH的作用機轉可以歸納為三個不同的藥理作用：血管收縮期、抑制血管生成期及誘導細胞凋亡期。
（一）血管收縮期8,9
主要機轉為β-腎上腺素協同劑 (β agonist)與β-腎上腺素受體結合時，會透過一氧化氮(nitric oxide,NO)釋放導致血管舒張。但propranolol為β-blocker，能競爭β-腎上腺素受體，而減少NO合成與釋放以及引起血管收縮，因此治療後1~3天血管瘤表面色澤逐漸淡化；此為propranolol治療IH的早期效應。
（二）抑制血管的生成8,9
β-agonist 會刺激促血管生成因子（例如：生長因子VEGF和bFGF）的合成和基質金屬蛋白酶（MMP-2和MMP-9）合成，並激活促血管生成訊息路徑（ERK ⁄MAPK訊息），進而促進血管生成。
IH在增生期時，血管生成因子表現增加，特別是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factors,VEGF)和鹼性纖維母細胞生長因子(basic fibroblast growth factors, bFGF)。Propranolol因能阻斷早期血管生成信號，例如：血管內皮生長因子，基礎纖維細胞生長因子，基質金屬蛋白酶2/9(matrix metalloproteinase 2/9, MMP-2/9），向下調控VEGF與bFGF表現量，抑制血管生成，導致生長停滯，此為propranolol的中期效應。
（三）誘導細胞凋亡8,9
β-agonist藉由src⁄MAPK訊息路徑抑制細胞凋亡，利用propranolol治療IH誘導增生的內皮細胞的凋亡，最後導致血管腫瘤消退。
肆、Propranolol應用於治療IH的劑量7
2014年FDA建議propranolol液劑用於IH的起始劑量為每天兩次0.6 mg / kg。初始治療2週後，可將劑量增加到1.1 mg / kg，每天兩次。然後可以將劑量增加到1.7 mg / kg7。對於不同種族孩童的治療劑量也有不同建議，建議東方孩童每天1.0-2.0 mg / kg 分成兩次服用，西方則建議每天2.0-3.0 mg / kg7。
出生小於1個月或體重小於5公斤孩童，建議起始劑量為每天1.0 mg / kg 分成兩次給予，如果沒有產生嚴重不良反應，可以增加0.5 mg / kg 方式進階到2 mg / kg /天，分成一天兩次服用。超過一個月或體重已超過5公斤，建議起始治療劑量為每天2.0 mg / kg7。
對於早產兒，低出生體重較低和一般狀況較差的兒童，初始劑量為每天0.5 mg / kg，分為兩次口服給藥。如無明顯的副作用，且可以耐受初始劑量，當患者達到6個月齡之後，可以逐漸增加劑量至每天2.0 mg / kg，分三次服用7。
理想治療療程尚未明確被建立，有可能3至24個月。當IH症狀有所改善可停用propranolol治療。然而，根據臨床研究報告顯示：停藥後多達四分之一的血管瘤會出現反彈增長，建議需重新服用propranolol1。
伍、Propranolol應用於IH 注意事項
Propranolol療法並不建議使用在心源性休克 (cardiogenic shock)、竇性心博過緩(sinus bradycardia)、低血壓、房室傳導阻滯疾病(atrioventricular block, AV)、心衰竭(heartfailure)、呼吸道過敏史、主動脈瓣狹窄(Aortic valve Stenosis)及對Propranolol過敏的患者7。
Propranolol的常見副作用包括胃腸道不適，睡眠障礙，四肢寒冷1,7。嚴重的藥物不良反應則為房室傳導阻滯，心搏過緩，低血壓，支氣管痙攣/支氣管高反應性和低血糖；因此，在給藥期間應監測血壓、心率和體溫1,7。
陸、結論
血管瘤是兒童中最常見的良性腫瘤。雖然有些IH可不需治療，待其自然消退。然而，在治療IH的藥物選項中，propranolol為優先選擇之一，但使用於臨床治療IH時仍需注意嬰幼兒在治療期間是否產生副作用。
Treatment Of Infantile Hemangiomas with Propranolol
Min-Fang Chung, Cheng-Hsien Chiu, Min-LingLi,
Huei-Yen Tsai
Department of Pharmacy, Yunlin Christian
Hospital
Abstract
Infantile hemangiomas (IH) is the most common vascular tumor in infancy or childhood. Although it is not life-threatening, it causes disfigurement of the patient, when IH occurs on the head, neck, and face. Clinically, propranolol, the beta-blocker, is the first choice of therapy for hemangioma, in particular, the complicated HI. As referred in the view article, the possible mechanisms of propranolol include: 1. vasoconstriction, 2. reduction of the expression of vascular growth factors, including VEGF(vascular endothelial growth factors) or FGF(fibroblast growth factors), and 3. promotion of cell apoptosis. Nevertheless, the optimal dose and treatment period should be further evaluated.
參考資料：
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9. Sethuraman G, Yenamandra VK, Gupta V. Management of infantile hemangiomas: current trends. J CutanAesthet Surg. 2014;7(2):75-85.
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