中藥抗憂鬱之探討並以逍遙散研究為例
董維軒1、楊欣瑜2、李盈儀3
1林口長庚紀念醫院中藥科、2亞東紀念醫院藥事照護組、3高雄長庚紀念醫院藥劑部
摘要
憂鬱症在現今社會因快速發展、工作壓力大、生活作息改變等等因素，進而嚴重影響生活的精神類疾病，帶給社會嚴重的健康及經濟問題。憂鬱症屬中醫“鬱證”範疇，古籍詳細記載致病原因及治療方劑，近年研究發現中醫對憂鬱症的治療具有良好的療效，且能提高病人生活品質、用藥安全性、服藥順從性，因此許多病人由西醫轉為以中醫改善憂鬱症，或以中西醫合併方式治療。本篇整理中醫典籍對憂鬱症的記述及收載中藥複方，並以疏肝健脾經典方劑-逍遙散基礎研究為例，了解中藥複方治療憂鬱症的機轉，提供臨床應用的參考依據。
關鍵字： 憂鬱症、中藥、逍遙散
壹、前言
聯合國世界衛生組織(WHO)表示，在2020年全世界需要正視三大疾病：心血管疾病、憂鬱症與愛滋病。據調查，台灣8.9%的人有憂鬱症狀，約200萬人，其中60%左右為重度憂鬱者，其中有15%憂鬱症病人會死於自殺，可見其嚴重性。而憂鬱症造成嚴重的社會經濟負擔，以台灣為例，憂鬱症一年產生的經濟成本約為405億元，藥費、醫療照顧等成本占22%，因憂鬱症無法工作造成的生產損失則高達76%，因此憂鬱症即早發現即早治療非常重要。目前西醫治療憂鬱症的藥物有多種選擇，然而長期使用西藥可能會有明顯副作用、藥物心理依賴、停藥後復發等問題；中醫對憂鬱症的治療與西醫具有相當的療效、毒副反應少，且能針對不同證型進行治療等優勢。本文從歷代中醫典籍對憂鬱症的記載，藉由瞭解古今觀點共同的概念，並整理歷代發展的中藥複方，以供現代選擇使用。最後以逍遙散治憂鬱症的相關研究報告，瞭解逍遙散治療憂鬱症的藥理機制，以期對臨床有所參考。
貳、憂鬱症
憂鬱症牽涉神經、內分泌、免疫等系統的精神疾病，且可能具遺傳性，亦受到社會、環境、創傷與壓力等因素影響。憂鬱症的致病原因可分成三方面：生理、心理及社會方面。
其中生理方面為現代藥物治療著手部分，該因素引起憂鬱症的機轉包括：腦中血清素(serotonin, 5-HT)、多巴胺(dopamine, DA)及正腎上腺素(norepinephrine, NE)等單胺類神經傳遞物質分泌異常，使神經傳遞變慢，尤其血清素異常分泌被認為是憂鬱症發生的主因，其次為壓力狀態下，下視丘-腦垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenocortical Axis, HPA Axis)活性過高，皮質醇分泌高度異常造成對此激素的反應疲乏，使人體更易產生憂鬱症的症狀。
憂鬱症在歷代著名中醫藥典籍以各種不同病名被收錄記載，並提出解決方法及藥方，下面列舉數例並依年代先後闡述1：
一、漢代《黃帝內經》對情緒障礙已有相關記載，如《靈樞．本神篇》：“愁憂者，氣閉塞而不行……脾愁憂而不解則傷意，意傷則悗亂”；《靈樞．百病始生篇》：“憂思傷心，忿怒傷肝”，描述情緒對五臟的影響。
二、《傷寒雜病論》按神智正常與否可以分為神智異常類和情治心理類，其中“髒躁”、“梅核氣”、“百合病”屬憂鬱症的範疇，認為這些病證全屬大虛，本無邪實。因“凡此之輩，皆陽消證也，尚何實邪”。
三、隋唐時期，各醫家多從五臟虛損的角度論述憂鬱症，如《諸病源候論》：“五勞說：一曰志勞，二曰思勞，三曰心勞，四曰憂勞，五曰瘦勞”、《外台秘要》：“脾虛勞寒，飲食不消，勞倦氣脹噫滿，則憂恚不解”，認為憂勞、思勞均可致病。
四、金元時期的朱丹溪提出“六鬱學說”，六鬱為氣、血、火、食、濕、痰等鬱症的總稱，並記有憂鬱症的治療方法。
五、明．虞摶在《醫學正傳．鬱證》首用“鬱證”一詞作為病證名稱，明代後逐漸把情治之鬱作為憂鬱症的主要內容。
六、葉天士認為鬱病雖由七情所致，但主要責之於心，基本病機為氣滯，氣滯日久，則鬱而化熱，甚則傷津耗液，深入血分，並提出“移情易性”的治療大法。
參、應用於治療憂鬱症的中藥複方
憂鬱症嚴重影響人類身心健康，雖然有多種新型抗憂鬱藥的發明，但西藥的副作用、依賴性等因素，使病人需長期使用難以有效根除，停藥後有復發問題。統計105年至108年衛服部公佈數據，因精神行為包含憂鬱、焦慮等就診中醫件數增加將近50%，可見病人漸漸選用或併用副作用小、安全性高的中藥或中醫其他療法改善症狀。
中藥複方藉由疏肝解鬱、醒腦開竅、調理氣血等方式，調整臟腑功能及平衡陰陽達到治療效果，各年代醫藥典籍所記載治療憂鬱症之代表中藥複方如下1,2：
一、漢代《傷寒論》收錄五味藥方，分別有小柴胡湯、甘麥大棗湯、四逆散、柴胡加龍骨牡蠣湯、酸棗仁湯。小柴胡湯具有和解少陽、扶正袪邪、調情理志的作用。甘麥大棗湯可用於憂鬱不安，或煩躁不寐，情緒易激動，或自覺煩悶悲傷欲哭者；四逆散具透解鬱熱，疏肝理脾等作用，若情緒低落，兼見煩躁不安，失眠，胸悶氣短，當屬氣機不暢，可加強疏肝理氣，調暢氣機，可與甘麥大棗湯和用。柴胡加龍骨牡蠣湯為治療太陽表證失治誤治、安神鎮驚，邪熱內陷之證而設，具有疏肝解鬱、和胃安神、化痰通陽等功效。酸棗仁湯治療肝鬱血虛，心神失養之虛勞虛煩不得眠之症。
二、《金匱要略》之百合地黃湯，為專治百合病，百合病即類似神經衰弱、癔病病症，百合地黃湯具有養陰清熱、補益心肺之功效，常用於治療心肺陰虛之證。
三、逍遙散首載錄於宋代太平惠民合劑局編寫之《太平惠民和劑局方》，並以其為基礎，加入梔子和牡丹皮，名為丹梔逍遙散或加味逍遙散。二方具有疏肝健脾、行氣解鬱功效，可用於治療鬱證之肝鬱脾虛證和肝鬱化火證。
四、歸脾湯出自《嚴氏濟生方》，歸脾湯能治療心脾兩虛之憂鬱症。其主要表現症狀為情緒鬱抑，精神不振，頭暈，心悸，食欲減退，乏力，浮腫，或伴有胃脘脹悶，嗜睡或失眠，四肢萎軟，面色蒼白，舌淡苔薄白，脈沈細。
五、柴胡疏肝散出自明代醫書《景岳全書》，其記載該方具有疏肝解鬱、行氣止痛的功效，為治療肝鬱氣滯證的代表方。另明代醫書《正體類要》記述歸脾湯具有益氣補血、健脾養心之效，可用於治療心脾兩虛之證。
六、出自清代《醫林改錯》之血府逐瘀湯，具有活血祛瘀、行氣止痛之功，常用於治療胸中血瘀之證。
上述中藥複方應用於不同類型之憂鬱症，其中逍遙散及其類方最廣為人知，在紀錄片《孟河醫派》提及馬培之使用逍遙散治癒慈禧皇后病徵，因此逍遙散廣泛應用，並且被收載於清朝宮廷醫案《慈禧光緒醫方選議》，因此本文針對逍遙散治療憂鬱的現代藥理機制進行探討。
肆、逍遙散治療憂鬱症藥理研究3,4
逍遙散以柴胡為君藥，當歸、白芍為臣藥、茯苓、白朮、炙甘草、薄荷、生薑為佐使組成，具有疏肝健脾、行氣解鬱功效，多用於鬱證之肝鬱脾虛證和肝鬱氣滯證，近代各種實驗藉各個不同的研究方向瞭解逍遙散的抗憂鬱機轉，以下以各研究所獲得的結果進行介紹，以期在臨床應用上提供治療憂鬱症的參考。
一、單胺類神經傳導
逍遙散以石油醚與95% 乙醇萃取成分具有的抗憂鬱效果，對大鼠行為學和5-HT及NE的回饋調節有顯著改善作用。逍遙散能增加海馬迴、皮質部位5-HT1A mRNA表現及5-HT1A受體蛋白數量，降低5-HT2A受體mRNA含量，以提升5-HT濃度，藉由此調控發揮治療憂鬱症睡眠障礙，進而起到抗憂鬱的作用。
另有研究指出逍遙散具有提高大鼠海馬迴和皮質DA含量的作用，進而影響NE的含量，以達到抗憂鬱的作用。此外，逍遙散可以通過調節藍斑核-交感-腎上腺髓質軸(hocus ceruleus-sympathetic-adrenal medulla axis)，修復因過度刺激導致受損的神經元，增強兒茶酚胺類神經遞質的功能，增加NE、DA的分泌，興奮交感神經並抑制副交感神經以達到抗憂鬱的作用。
二、下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA Axis)
逍遙散及加味逍遙散可降低下視丘腦下垂體釋放激素mRNA表現，進而降低血液中皮質醇和促腎上腺皮質激素的濃度，增加糖皮質素受體及其mRNA的表現，使糖皮質素分泌增加，降低HPA軸興奮度，加強負回饋調節，達到拮抗HPA軸功能亢奮的作用。此外，研究證實N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA受體)與甘氨酸的結合使其被過度啟動，繼而大量Ca2+內流，降低突觸內Ca2+濃度影響神經細胞功能，導致神經細胞凋亡，逍遙散能有效降低憂鬱模型大鼠體內甘氨酸含量，抑制該啟動過程，可能為逍遙散影響神經內分泌HPA軸以抗憂鬱的機制。
三、神經修復
逍遙散可能在Notch 1信號通路上通過直接增加Jag1蛋白及阻斷Hes l基因轉譯的過程，改善神經細胞狀態。另外，逍遙散活化模型小鼠海馬迴ERK1/2進而增加BDNF及CREB mRNA的表現，以用於修復損傷的神經細胞，達到抗憂鬱作用。逍遙散能有效逆轉憂鬱症大鼠海馬迴CA3和DG區P450scc蛋白表現，進而調節突觸可塑性，以改善大鼠體重增長緩慢，糖水消耗率降低，移動速度減慢等狀態，此與逍遙散調節AMPA受體及其相關蛋白在海馬迴各區和杏仁核的興奮性有關。
伍、結論
憂鬱症是影響身心健康的一種疾病，西藥雖有多種選擇及新型開發，但西藥的副作用、依賴性等因素，使得病人順從性不高，甚而排斥西藥的治療。現代雖以西藥治療憂鬱症為主流，然古籍醫藥典籍對於憂鬱症的描述及治療方式可回溯至漢代時期1,2，為中醫治療憂鬱症重要之考證。除典籍的建議應用，以現代實驗證明中藥複方與藥理機轉間的關係是目前重要課題之一，其中廣為人知的逍遙散由各種研究發現，逍遙散以類似SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，選擇性血清素回收抑制劑)及SNRI (Serotonin norepinephrine Reuptake Inhibitors，血清素-正腎上腺素再回收抑制劑)機轉增加5-HT、NE、DA濃度，及改善下視丘-腦垂體-腎上腺軸回饋機制、啟動神經修復機制等達到抗憂鬱效果3,4。另有研究指出逍遙散成分中柴胡、當歸、白芍、白朮、甘草是發揮抗憂鬱作用的主要藥材5。除了以藥物方式治療，中醫針灸6、推拿7等亦有一定的療效。若能充分運用中醫整體觀念、辨證論治的優勢，並以神經生物學、生物醫學、分子生物學等技術，進行多學科的合併研究，進一步剖析中醫藥治療憂鬱症的機轉，從而造福更多病人。
Discussion on Traditional Chinese Medicine Used in Depression and Take Research of Xiaoyao Powder for Example
Wei-Hsuan Tung1 , Hsin-Yu
Yang2 , Ying-Yi Li3
1 Department of Chinese Medicine
Pharmacy, Linkou Chang Gung Memorial Hospital
2 Department of Pharmacy, Far Eastern
Memorial Hospital
3 Department of Pharmacy, Kaohsiung
Chang Gung Memorial Hospital
Abstract
Depression belongs to the category of "stagnation syndrome" in traditional Chinese medicine (TCM). Ancient books of TCM recorded the cause of depression and prescriptions for treat depression. Review of research findings that TCM has obvious advantages in treating depression, improving the quality of life of patients, less toxic side effects, and good compliance of patients. Therefore patients selected TCM or combinated with western medicine to improve syndrome. This article sorts out descriptions of depression and Chinese medicine prescriptions in ancient books of TCM. Xiaoyao Powder has a definite curative effect in the treatment of depression due to liver stagnation and spleen deficiency. We summarized pharmacological research of Xiaoyao Powder, in order to provide a reference to clinic.
參考資料：
1. 周志煥、汪瑜菡、梅妍等:中醫經典名方辨治抑鬱症研究述評。遼寧中醫藥大學學報2019;21:70-72。
2. 郝銀麗 : 抗抑鬱中藥組分研究進展。西部中醫藥 2019;32:139-144。
3. 周好波、姚璐、路騰飛等:逍遙散及其類方抗抑鬱機制研究進展。環球中醫藥2017;10:253-256。
4. 吳丹、高耀、邢婕等:逍遙散治療肝鬱脾虛型抑鬱症的藥理作用機制研究進展。2019;25:187-193。
5. 林映仙、楊文靜、曹甯寧等:逍遙散及其加減方的抗抑鬱作用比較研究。中草藥2021;52:137-144。
6. 喬麗、張耀:針刺治療抑鬱症機理及臨床選穴探討。中醫外治雜誌，2017;26:55-57。
7. 蘇志超、閆華瓊、榮兵等:腹部推拿治療圍絕經期抑鬱症的理論探討。河北中醫，2016;38:1081-1084。
通訊作者：董維軒／通訊地址：桃園市龜山區南祥路81-3號12樓之二
服務單位：林口長庚紀念醫院中藥科／聯絡電話：(O) 03-3281200 ext 3550
