手術前後抗栓塞藥品使用時機
陳怡儒、王詩涵
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部
摘要
臨床上許多疾病需要使用抗栓塞藥品(包含抗凝血藥及抗血小板藥)進行長期的治療。隨著人口年均壽命的延長，不免遇到需要進行侵入性檢查或是手術的時機，透過過去的研究結果、治療指引和評估量表能幫助我們制訂出較合適的抗栓塞藥品手術停藥策略，但由於病人個體差異及手術種類繁複，抗栓塞藥品停藥策略仍需參考醫師的臨床經驗，盡可能的取得開藥醫師與手術醫師的共識，才較為安全。
關鍵字： 抗凝血、抗血小板、手術、停藥、栓塞、perioperative
壹、前言
某些心血管疾病需要長期使用抗栓塞藥品(包含抗凝血藥及抗血小板藥)來預防栓塞，例如抗凝血藥物(如warfarin或直接口服抗凝血劑(Direct oral anticoagulant，DOACs))常用來治療心房顫動、靜脈栓塞(包含深層靜脈栓塞、肺栓塞)和人工瓣膜置換，而抗血小板藥物(如aspirin、clopidogrel)常用於急性冠心症、放置冠狀動脈支架和周邊動脈疾病。病人在長期服藥的過程中，可能遇到需要進行侵入性檢查或是手術的時機，該如何拿捏處置過程中的栓塞及出血風險是臨床上相當重要的議題。
貳、栓塞風險評估
2018年美國外科學院治療指引1列出進行栓塞風險評估時需要考量的項目(表一)，心房顫動病人的栓塞風險可以利用CHA2DS2-VASc量表進行評估(表二)，2016年台灣健保資料庫研究2亦根據此量表歸納出台灣族群各項總分所對應的中風風險(表三)；靜脈栓塞病人的栓塞風險應衡量事件發生至今的時間，過去研究指出在靜脈栓塞事件發生的一個月內停止使用抗凝血藥，靜脈栓塞復發率較高，若能持續服用抗凝血藥大於3個月，則相對安全得多3，因此建議若要進行選擇性手術(elective operation)，手術距離靜脈栓塞發生日應至少間隔3個月以上；而機械性心臟瓣膜、心房顫動、靜脈栓塞病人之栓塞風險可分為低、中、高三級，分級依據詳見表四1；冠狀動脈疾病依據治療方式不同，栓塞風險也會不一樣，曾進行氣球擴張術的病人建議至少間隔14天，才能執行其他選擇性手術，放置傳統支架則至少間隔30天，塗藥支架至少間隔1年以上較為安全4；過去研究發現，缺血性中風病人在中風發生的九個月內執行手術，後續發生心血管事件的風險較高，因此建議選擇性手術距離中風發生日應至少間隔9個月以上5；由於周邊動脈疾病的病人在手術相關的栓塞、出血風險評估尚未明確，建議應諮詢專科醫師或手術醫師的意見。
表一 栓塞風險之評估項目及注意事項1
表二 CHA2DS2-VASc 中風風險評估量表1
表三 台灣人CHA2DS2-VASc量表總分所對應之中風風險2
表四 機械性心臟瓣膜、心房顫動、靜脈栓塞病人之栓塞風險分級1
參、出血風險評估
出血風險評估需考量病人自身情況(特別是共病)以及手術類型。病人本身出血風險可以使用HAS-BLED 量表來評估(表五)，根據2010年於歐洲執行的前瞻性研究，可歸納出量表總分對應的出血風險6，不過值得注意的是HAS-BLED 量表目前只在服用warfarin的非瓣膜性心房顫動族群有被確效過；評估不同手術類型造成出血風險時，也需要考量到出血的後果，例如執行心臟、顱內、脊髓相關手術時，就算出血量極少，也可能影響到病人的存活率，所以這一類手術儘管出血風險不高，仍被歸類於高出血風險手術。2017年美國心臟學會7發布一篇有關非瓣膜性心房顫動病人手術使用抗凝血藥的專家共識，將不同手術的出血風險由以往分成高、低出血風險兩類，改分為四類以更符合臨床需求，且強調由於目前研究不多，證據等級主要是來自專家意見，這四類分別是1.無臨床上重要的出血風險 2.低度出血風險 3.不確定其出血風險 4.中/高度出血風險，由於手術風險的分類表項目眾多，有需要可參閱文章的線上附錄；而2018年美國外科醫師學會發布的指引1提到因相關研究較少且多為回溯性或小規模研究，因此指引內沒有提供不同手術出血風險的分級，建議不同手術出血風險的高低應由手術醫師來判斷，但侵入性小的手術，如拔牙、白內障手術、關節注射、內視鏡檢查在其他研究中多被歸類於低出血風險，執行手術過程中通常不需要停用抗栓塞藥品。
表五 HAS-BLED出血風險評估量表6
肆、手術前後的抗栓塞藥品使用時機
手術前後的抗栓塞藥品使用時機可參考表六。
表六 手術前後的抗栓塞藥品使用時機1
一、 傳統肝素/低分子量肝素
高栓塞風險病人欲執行高出血風險手術前，可使用注射型傳統肝素(unfractionated heparin, UFH)或低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)來取代原本的口服抗凝血藥，這樣的做法稱為過渡性療法(bridging therapy)。執行高出血風險手術4-6小時前需暫停使用傳統肝素，24小時前暫停使用低分子量肝素，低出血風險手術可在術後24小時加回UFH/ LMWH，高出血風險手術則在術後48-72小時可繼續使用UFH/ LMWH。
二、Warfarin
Warfarin建議在手術前5天停藥，需特別注意老年人或國際標準凝血比值(international normalized ratio, INR)治療目標值較高的族群，停藥後可能需要超過5天的時間INR才會回到正常值，因此手術日前一天需監測INR，若INR>1.5，建議可以給予低劑量的vitamin K (1-2mg)，手術當天需確認INR<1.4後才建議進行手術，術後12-24小時可以加回warfarin，約需服藥5日後INR才能回到治療目標值，因此對於栓塞風險高的病人，這段期間可以使用肝素過渡性療法的方式來減少栓塞風險。
三、 直接口服抗凝血劑(Direct oral anticoagulant, DOACs)
有許多研究指出手術病人使用DOACs (dabigatran、rivaroxaban、apixaban及edoxaban)的有效性及安全性都不劣於warfarin，相較於warfarin，DOACs的半衰期較短、作用時間較快，藥效也比較容易預測，因此DOACs手術停藥原則相較於warfarin更易掌握，所以儘管DOACs無法透過檢驗數值來監測藥效，仍然受到許多臨床醫師的喜愛。目前手術停藥時機的文獻主要來自於2019年的PAUSE study8，研究收入3007位服用DOACs的心房顫動病人，選擇性手術前後服藥策略主要根據DOACs的藥物動力學來訂定，DOACs的半衰期約為10-14小時，達到最高血中濃度的時間約為1-3小時，因此研究設定低出血風險手術於前一天停止使用DOACs (最後一次服藥時間到手術日間隔約為3個半衰期)，高出血風險手術則是前2天停藥(最後一次服藥時間到手術日約為5個半衰期)，由於dabigatran約有80%由腎臟排除，藥品半衰期長短會受到腎功能影響，若病人的肌酸酐清除率(creatinine clearance, CrCl)<50ml/min，低出血風險/高出血風險手術前停藥時間分別調整為2天與4天；執行手術後病人若無出血情況，低出血風險手術可於術後一日加回DOACs，高出血風險手術則在術後2-3日再加回，根據以上做法，結果顯示30天內重大出血事件發生率apixaban 為1.35%(95%CI, 0%-2.00%)，dabigatran為0.90% (95%CI, 0%-1.73%)，rivaroxaban為1.85% (95%CI, 0%-2.65%)。
四、 抗血小板藥
Aspirin是預防心血管栓塞最常見的抗血小板藥，雖然半衰期較短(約3-6小時)，但其機轉為不可逆抑制血小板，因此抗血小板的藥效可以持續8-9天9，建議在進行高出血風險手術前7-10天先暫停服用Aspirin1；非腸衣劑型的速效劑型在一小時內就可以發揮抑制血小板的效果，而腸衣錠則是在3-4小時開始發揮藥效10，由於藥效迅速，所以建議術後須經醫師評估出血風險低才能夠再次使用。其他抗血小板藥中，clopidogrel停藥至恢復原本凝血功能大約需要5天的時間，ticagrelor約3天，prasugrel約需要5-9天11。
伍、結論
透過現有的研究資料、治療指引和評估量表，可以幫助我們制訂出更合適的手術停藥策略，以減少病人出血或栓塞的風險，但是要注意的是，由於病人個體間的差異以及手術種類繁複，相同類型的手術並不代表有完全一樣的出血風險，所以在擬訂病人的抗栓塞藥停藥策略時，應參考醫師的臨床經驗，盡可能的取得開藥醫師與手術醫師的共識，才較為安全。
Perioperative Management of Antithrombotic Medication
I-Ju Chen, Shih-Han Wang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital
Abstract
Many diseases may require the use of antithrombotic agents for long-term treatment. As the average life expectancy of the global population increases, sometimes it's inevitable for people to perform invasive examinations or surgeries. We can formulate better strategies for the perioperative management of antithrombotic medication by past researches, treatment guidelines, and evaluation scales. But due to the individual differences in patients and the variety of operations, we still need to take the doctor's clinical experiences into account when planning a withdrawal strategy and try to get the consensus between the prescribing doctor and the surgeon.
參考資料：
1. Hornor MA, Duane TM, Ehlers AP, et al: American College of Surgeons' Guidelines for the Perioperative Management of Antithrombotic Medication. J Am Coll Surg 2018;227(5):521-536 e1.
2. Chao TF, Liu CJ, Tuan TC, et al: Comparisons of CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores for stroke risk stratification in atrial fibrillation: Which scoring system should be used for Asians? Heart Rhythm 2016;13(1):46- 53.
3. Anderson PB, Angel JH, Arnold AG, et al: Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. The Lancet 1992;340(8824):873- 876.
4. Fleisher LA, Fleischmann KE, Auerbach AD, et al: 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;130(24):e278-333.
5. Mads EJ, Christian TP, Gunnar HG, et al: Time Elapsed After Ischemic Stroke and Risk of Adverse Cardiovascular Events and Mortality Following Elective Noncardiac Surgery. JAMA 2014;312(3):269-277.
6. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al: A novel userfriendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010;138(5):1093-100.
7. Doherty JU, Gluckman TJ, Hucker WJ, et al: 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Periprocedural Management of Anticoagulation in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document Task Force. J Am Coll Cardiol 2017;69(7):871- 898.
8. James DD, Alex CS, Joanne D, et al: Perioperative Management of Patients With Atrial Fibrillation Receiving a Direct Oral Anticoagulant. JAMA Internal Medicine 2019;179(11):1469-1478.
9. James DD, Gregory YL: Perioperative Anticoagulation Management. StatPearls [Accessed on May, 10, 2021].
10. Aspirin: Drug information. UpToDate [Accessed on October, 3, 2021].
11. Ticagrelor: Drug information. UpToDate [Accessed on October, 3, 2021].
12. James DD, Gregory YL: Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate [Accessed on April, 19, 2021].
13. Visala M, Steven LC, Christopher W: Perioperative medication management. UpToDate [Accessed on April, 19, 2021].
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