藥物與聲音之探討
吳靚妤1、胡餘旭2、鄭淑文1
1衛生福利部桃園療養院藥劑科、2臺北榮民總醫院桃園分院藥劑科
摘要
藥物引起的聲音沙啞(hoarseness)或發聲困難(dysphonia)是一種非危及生命的不良反應，但是會影響患者的生活品質。本文主要針對美國耳鼻喉頭頸外科醫學會(American Academy of Otolaryngology—Head and Neck Surgery)於2009年的聲音沙啞臨床指引中所列出對聲音有影響的藥物及相關文獻進行介紹。此種藥物不良反應可能在標準劑量或低劑量的使用下出現，多數情況下症狀輕微，不易引起注意，但不應低估其潛在的風險，在針對有聲音需求的職業族群及有發聲困難病人的用藥選擇需謹慎評估。
關鍵字： 聲音沙啞、發聲困難、藥物
壹、前言
聲音沙啞(hoarseness)或稱作發聲困難(dysphonia)，但準確來說，聲音沙啞是病人對聲音質量改變所提出的症狀，而發聲困難則是臨床醫師對聲音產生受損的診斷1。聲音沙啞是臨床常見的症狀，終生盛行率為30%，大多數的人卻未曾尋求治療。然而聲音沙啞卻是門診病人普遍關心的問題，除了影響生活品質，對職業上有聲音需求的病人其工作可能造成困擾。
聲音沙啞的主因為聲帶功能或結構改變，有多種不同的病因(表一)，從單純的喉部發炎到複雜的身心問題都有可能，甚至連日常使用的藥物都會造成沙啞的症狀2。本文主要針對美國耳鼻喉頭頸外科醫學會(American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，AAO-HNS)於2009年的聲音沙啞臨床指引中所列出對聲音有影響的藥物及相關文獻進行介紹（表二）。
表一 造成聲音沙啞的原因2
表二 對聲音有影響的藥物1,16-18
貳、藥物的影響
一、感染
(一) 吸入性類固醇(Inhaled Corticosteroid, ICS)
吸入性類固醇是目前治療氣喘很常見的藥物，可以預防呼吸道的發炎反應，常見局部不良反應有發聲障礙、口咽念珠菌感染和咽炎。由於吸入劑和上呼吸道組織的直接接觸，除了局部刺激外，口咽念珠菌感染是較常見問題，甚至要使用抗真菌製劑進行持續治療以防止復發。據研究數據指出，所有ICS罹患發聲困難的風險是安慰劑的5.2倍，其具體原因或機轉未明，推測與給藥過程中類固醇在局部沉積所致。所有吸入劑中，乾粉吸入劑通常較易導致喉嚨刺激和發炎，這和吸入粒子的大小有關，吸入的粒子越大，沉積在喉部的機率越高。喉炎可透過停用ICS或改用其他小粒子吸入劑解決。建議使用最低有效劑量的ICS，使用時搭配吸藥輔助器（spacer），以減少藥物沉積，使用後漱口、漱喉嚨、洗臉，並將吸藥輔助器用清水洗淨晾乾，在使用這些方法後，仍出現發聲困難，在不影響氣喘的控制下應停用ICS直到症狀緩解3.4。
(二) 抗生素
抗生素的使用一般是和聲音機轉沒有關係，但常被預防性地用來治療大部份為病毒引起的上呼吸道感染。抗生素的接觸增加可能導致體內念珠菌過度生長的風險5，並增加喉鵝口瘡感染的機會，進而造成聲音問題。
二、咳嗽
血管張力素轉化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEIs)
乾咳是ACEIs常見的副作用，發生率約1.5-11%，其特徵是喉嚨發癢，在停藥後症狀迅速消失。引起咳嗽的確切機轉尚不清楚，其中被廣為接受的理論為ACEIs使bradykinin和substance P無法分解成不活化物質造成氣管平滑肌收縮而產生支氣管收縮和咳嗽。在一項研究中，有27.4%的病人儘管未接受任何改變及介入，咳嗽在2-8個月後自然消失，且後續追蹤13個月皆未復發。另一個病例對照研究也有相似的結果，咳嗽發生率在使用ACEIs大於6個月為1.6%，2-6個月為2.0%，小於2個月為4.8%。由前述研究發現，連續使用ACEIs可以減少咳嗽的發生率。考量到咳嗽自然消失的可能，通常輕度至中度咳嗽患者建議繼續治療，但有時可能會嚴重到需要停藥6，否則過度咳嗽除了聲音沙啞，甚至損害聲帶組織。
三、聲帶黏膜乾燥
唾液腺的分泌主要受自主神經控制，由副交感神經刺激以產生含電解質的液體部份為主、交感神經刺激則產生蛋白質部份為主。因此副交感神經作用強時，唾液量增多、蛋白質濃度低，口水變稀薄；而當交感神經作用強時，唾液量減少、蛋白質濃度高，口水變黏稠而有口乾的感覺。1992年針對美國200種最常用處方藥進行口部不良反應調查：口乾(80.5%)、味覺障礙(47.5%)、口腔炎(33.9%)7。引起口乾的藥物8多具有抗膽鹼作用與副作用(表三)。
表三 引起口乾的藥物7,8
(一) 具抗膽鹼作用與副作用藥物
抗膽鹼藥物引起的發聲困難是口乾所造成。聲帶脫水會導致聲帶黏膜振動波頻率和振幅降低，發聲壓力閾值增加，因黏膜潤滑減少，理論上會使聲帶在振動過程中受到較高程度的摩擦和發熱而受損。大多數抗膽鹼藥物為抗毒蕈鹼作用，能減少腺體分泌，導致喉嚨乾燥，其中作用在M3毒蕈鹼受體的藥物是造成唾液減少最常見的原因。Gunes等人透過唾液的收集發現服用抗膽鹼藥物病人的唾液量比未服用的病人少3.64倍，因此得以假設抗膽鹼藥物對口腔腺組織的作用會在喉內引起相同程度的乾燥，進而導致聲音沙啞。Haft等人進行一項橫斷面研究，結果顯示，服用至少一種抗膽鹼藥出現聲音沙啞的機率增加2.32倍，服用2種以上則增加4.52倍，推測與藥物副作用累加效果有關。此研究也證實抗膽鹼藥物與聲音沙啞呈現高度相關9。當出現口乾症狀時，除了減少使用、儘量避免抗膽鹼藥物外，可嘗試刺激唾液分泌的藥物7。
(二) 利尿劑
利尿劑透過增加尿液而減少體液的循環量，其作用主要影響Na+、Cl-、K+，而這些電解質和唾液的製造、分泌過程有關8。2014年Prasanthi等人透過分析唾液發現，使用利尿劑會改變唾液成分，Na+、Cl-濃度降低，而K+濃度和蛋白質未改變；以及唾液流量減少，導致口腔乾燥。這可能對牙周疾病、齲齒和黏膜病變的發生率有影響10。
四、喉肌張力障礙
抗精神病藥
抗精神病藥可誘發遲發性運動不能和其他相關的運動障礙，並且可能對喉部和食道運動功能產生重大影響。非典型抗精神病藥雖較少發生錐體外症候群，但仍可能顯著改變聲帶運動和語言協調，曾有報導指出risperidone和雙側聲帶麻痺引發喘鳴以及發音異常、口咽共濟失調有關。由於典型和非典型抗精神病藥物皆會使症狀性吞嚥困難的發生率升高，但這些副作用通常是可逆的，可透過改變治療方法獲得改善4。
五、化學性咽喉炎
雙磷酸鹽類
Alendronate用於治療骨質疏鬆症，1996年，該藥製造商已警告這種藥物有導致嚴重食道炎的可能。Alendronate造成消化道黏膜刺激的機制未明，可能是該藥與黏膜表面直接且持續接觸、破壞細胞磷脂屏障而引起。喉部併發症不常見，發生的案例與錠劑短暫停留喉部而刺激喉黏膜導致發炎11。因此，如何正確服用及自我給藥的照護相當重要。
六、性荷爾蒙調節異常
(一) 雄性激素
Danazol用於治療子宮內膜異位症，睪固酮可治療更年期性功能障礙，兩藥皆會造成不可逆的音調降低、聲音變粗。研究表明，低劑量睪固酮的經皮製劑對人聲音調幾乎沒有影響，但當患者有任何聲音變化的抱怨都應予以謹慎對待，因其可能是不可逆的4。
(二) 雌激素
和睾固酮補充療法相比，雌激素替代療法的永久性聲音改變風險似乎要低得多。月經週期會改變整個週期的喉部血管和水腫，外源性雌激素可能會改變這種現象，雌激素影響的語調似乎與晚年的嗓音質量有關。雌激素替代療法似乎在更年期女性中可保留更高的嗓音範圍，年長的女性聲樂家或許可以考慮使用4。
七、聲帶血腫
(一) 抗凝血劑、血栓溶解劑
出血是抗凝血劑、血栓溶解劑的併發症，當發生聲帶出血時，這些出血會產生各種聲音症狀，最常見的是突然失去聲音或聲音沙啞。聲帶出血不僅可能導致急性發聲困難，還可能引起黏膜下疤痕形成，從而導致永久性的聲音改變，這種情況最常見於復發性聲帶出血12。一篇系統文獻回顧報告了38例warfarin引發上呼吸道血腫的案例，大多數表現為吞嚥困難、喉嚨痛和頸部腫脹，血腫最常見的部位是舌下(66.57%)、其次是咽後(27.03%)。一半病例採保守治療，包含維生素K、新鮮冷凍血漿、凝血酶複合濃縮物，其餘進行環甲膜切開術或插管，復原時間為7.69±5.44天13。新型抗凝血劑和傳統warfarin相比，作用時間快，也有咽後血腫的案例發生。咽後血腫若未及時處理可能造成致命的併發症，如上呼吸道阻塞14，因此，當使用抗凝血劑治療出現與上呼吸道相關症狀時，必須留意此併發症的可能。
(二) Phosphodiesterase (PDE)-5抑制劑
PDE5抑制劑藉由放鬆平滑肌並擴張血管，達改善勃起功能。PDE在全身都有，包括肺部，血管和氣管平滑肌以及骨骼肌，因此，PDE5抑製劑產生的血管舒張也可能發生於全身。除了出血外，這些藥物的副作用還包括鼻塞和臉部潮紅。此外，體外研究發現，PDE5抑製劑會抑制血小板凝集，而有靜脈曲張出血的風險。在一篇案例報導中，患者是職業歌手，使用vardenafil後引起靜脈充血，再加上持續使用聲帶造成創傷，導致聲帶出血15。建議病人應充分了解服藥後可能發生聲帶擴張和出血的風險。
八、聲帶運動障礙
Vincristine
為植物鹼類藥物，主要是作用於細胞間期的細胞分裂，阻斷微管束的聚合，中止有絲分裂。在極少數情況下與聲帶運動障礙(vocal fold motion impairment，VFMI)有關，包括聲帶活動不足和不動。化療引起的聲帶運動障礙(Chemotherapy-induced vocal fold motion impairment，CIVFMI)大多數病例報告為vincristine引起，特別是在接受急性淋巴細胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL)長期治療的兒科族群中，可能出現各種呼吸消化系統症狀，包括發聲困難、呼吸困難和吞嚥困難，嚴重可能導致氣道阻塞和誤吸。症狀發生時間不一定，也有完成化療後延遲發生的案例，持續時間從7天到420天不等，絕大多數情況下，停藥後症狀可獲改善。在ALL病例中，兒童表現為喘鳴，而成人表現為發聲困難且無氣道症狀。主要表現是雙側VFMI，由於全身使用化療藥物導致雙側迷走神經和喉返神經暴露，使得雙側表現更為普遍，然而其併發症發生率較高可能需進行氣管切開術，這與氣道受損率相關。雖然多數CIVFMI為vincristine引起，當使用其他神經毒性藥物（包括長春花生物鹼、紫杉醇類、鉑金類）時，也應注意CIVFMI的發生。早期識別CIVFMI和停用有問題的藥物至關重要16。
九、改變聲帶振動
血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑
VEGF抑制劑能抑制血管生成，進而控制或減緩腫瘤的增生。發聲困難的機制尚不完全清楚，可能通過以某種方式改變喉部和改變聲帶振動而起作用。Hartl等人認為聲帶黏膜固有層(Reinke's space)表層主要的毛細血管密度減少、黏膜血管化與其相關。在大多數文獻病例中，停止或完成治療後，發聲困難是可逆的；然而，有兩個病例導致永久性聲音喪失，並發生喉部壞死17。
十、喉部水腫
酪胺酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)
研究發現近70%接受TKI治療的受試者有喉部水腫的跡象，可能與體液滯留和胃食道逆流(gastroesophageal reflux disease，GERD)相關。在不同身體部位（下肢、面部、胸膜）發現體液滯留是TKI已知的副作用，最常發生在第一代TKI，imatinib (37%)，第二代和第三代TKI發生率較低，分別為7-20%和11-15%，但也不容忽視。Imatinib抑制血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)，可能是導致喉部水腫的機制之一。由於喉部入口受限，即使體液滯留發的輕微水腫也可能引起嚴重的症狀。另一種可能機制是GERD。16位患者中有6位主訴有GERD的症狀並出現後喉炎和厚皮症(pachyderma)的跡象（GERD的喉部體徵）。儘管GERD很少被提為副作用，但可能是一種獨特的疾病或對TKI治療的不良反應。雖然這種喉部水腫通常不會危及生命，但在一名患者中，由於明顯的喉部表現，不得不停止治療，如果繼續TKI治療，可能導致喉部完全阻塞和嚴重的後果18。
參、結論
同時使用多種藥物所產生的不良反應評估困難，且藥物不良反應可能在標準劑量或低劑量使用時出現，因此，在針對有聲音需求的特定職業族群及有發聲困難病人的用藥選擇，特別注意藥物的直接和間接副作用，謹慎評估。當處方對聲帶有影響的藥物時，應特別告知病人，尤其是會發生不可逆的不良反應（如：雄性激素藥物）或是對聲音要求較高的病人。
Medications that May Cause Hoarseness
Ching-Yu Wu1, Yu-Syu Hu2, Shu-Wen Cheng1
1Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric
Center, Ministry of Health and Welfare
2Department of Pharmacy, Taipei Veterans General
Hospital Taoyuan Branch
Abstract
Drug related hoarseness (dysphonia) is a non-life-threatening adverse reaction, however, this complication can significantly worsen the quality of life of patients. This article introduces the medications that affect voice listed in the 2009 Hoarseness Clinical Practice Guideline of the American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery. The adverse reaction may occur under the use of standard doses or low doses. The choice of medication for people with significant vocal demands and patients with vocal difficulties needs to be carefully evaluated.
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