Veklury注射劑使用於COVID-19合併腎功能不全病人的可行性

謝銘鮮¹、葉清政¹、施如亮^2
1天主教永和耕莘醫院藥劑科、²教學研究部

摘要

瑞德西韋 (remdesivir) 是用來治療COVID-19的抗病毒藥。含remdesivir的注射劑有溶液型及凍晶粉末型，商品名為Veklury，國內僅有凍晶粉末型 (以下稱Veklury凍晶注射劑)，適應症為重度新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 感染症。在Veklury注射劑的仿單中，有關特殊族群的相關注意事項載明：「重度腎功能不全的病人 (指成人、嬰兒、兒童及較大兒童之eGFR < 30毫升/分鐘/1.73米平方；新生兒 【7天至28天大】 之血清肌酸酐 ≥ 1 mg/dL) 不建議使用。只有在潛在效益超越潛在風險的情況下才可考慮投予remdesivir。」其主要原因為在非臨床研究中，曾觀察到該注射劑中的賦形劑sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD) 會蓄積於腎小管，因此，腎功能不全的問題可能會更加惡化¹。然而，對於已進入常規血液透析的COVID-19重症病人，是否也同樣不建議使用Veklury注射劑，許可證持有廠商因未執行相關臨床試驗，答案係偏向於保守。經搜尋近期的國外文獻發現，Veklury注射劑使用於腎功能不全，甚至是血液透析的病人，並未產生難以耐受的副作用，且觀察到血液透析可以移除部分的SBECD，而減少其在腎小管的蓄積。作者認為，在審慎監測肝腎毒性風險之下，鼓勵臨床醫師處方使用Veklury凍晶注射劑於COVID-19合併有重度腎功能不全或血液透析的病人。

關鍵字： 腎功能不全、透析、COVID-19、remdesivir、Veklury、sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD)

壹、 前言

Remdesivir (GS-5734) 是一種腺苷核苷酸前驅藥，結構中以核苷類似物 (nucleoside analogue, GS-441524) 為核心。當remdesivir進入細胞後，會經過水解作用快速轉變成alanine代謝物 (GS-704277)，繼而由phosphoramidase轉變成核苷單磷酸類似物，最後再磷酸化成具藥理活性的核苷三磷酸 (ATP) 類似物 (GS-443902)，與細胞內的ATP競爭，透過SARS-CoV-2病毒RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 的作用併入新生的RNA鏈，從而導致病毒RNA複製期間的鏈終止作用延遲，達到抗病毒的作用。核苷單磷酸類似物也會被去磷酸化，代謝成核苷類似物GS-441524 (圖一) ²。含remdesivir的Veklury凍晶注射劑，在台灣核准的適應症為「重度新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 感染症」。

圖一 Remdesivir進入細胞內之代謝過程

Veklury凍晶注射劑的仿單中，首先於「警語」提醒：「由於可能會發生急性腎功能損害，因此，在投予remdesivir之前與之後都應每天進行腎功能檢查，嚴密監視病人的狀況」；另於「有關特殊族群的相關注意事項」載明：「由於賦形劑sulfobutylether-β-cyclodextrin sodium (SBECD) 會蓄積於腎小管，因此，腎功能不全的問題可能會更加惡化。在非臨床研究中，曾觀察到remdesivir所造成的腎小管影響。目前尚未針對腎功能不全的病人進行過任何臨床研究。」並記載「重度腎功能不全的病人不建議使用。只有在潛在效益超越潛在風險的情況下才可考慮投予remdesivir。」¹

環糊精 (cyclodextrins, CDs) 是一類6~8個葡萄糖單位結合成的環狀寡糖，添加於藥物製劑中，可增加主成分的水溶解度、穩定度及生體可用率，通常與藥物形成1:1的嵌入型複合物 (圖二)。由於早期的環糊精非經腸道投予會有腎毒性，因此期望能減少腎毒性的改良型環糊精衍生物陸續被研發上市，SBECD (圖三) 即是其中一種³。為了使溶解度不佳的remdesivir能夠以靜脈注射給藥，Veklury凍晶注射劑在每100 mg的remdesivir凍晶粉末中，添加有約3 g的SBECD作為助溶劑¹。SBECD主要經由腎臟排泄，在腎功能正常的病人，其排除半衰期小於2小時⁴。由於在動物實驗研究曾發現，SBECD的累積會造成腎小管萎縮¹。因此，腎功能不全及血液透析的病人，不建議使用含有SBECD的Veklury注射劑。然而，臨床使用後可能會對腎臟產生的不良反應風險，是否僅為動物實驗研究之推論？引發了許多醫療人員進一步執行了一些相關的觀察及小規模的臨床研究。作者參考並整理了近兩年發表的報告，提供相關專業醫療人員或一般民眾做為參考。

圖二 藥物與環糊精形成嵌入型複合物³

圖三 Sulfobutylether-β-cyclodextrin sodium (SBECD) 的結構式

貳、臨床研究文獻探討

2020年Tempestilli M等人率先報導了remdesivir注射劑使用在兩位分別為66歲及67歲來自中國武漢的COVID-19重症病人之藥物動力學資料。該兩位病人其中一位治療前其血清肌酸酐 (Scr) 濃度為2.3 mg/dL，因為病人情況危急且無其他可替代的有效療法，因此兩位病人均給予相同用法用量之remdesivir治療，即靜脈輸注1小時內給予200 mg的首次劑量，接續12天每天100 mg的維持劑量。結果發現，該腎功能不全的病人於治療期間的Scr濃度下降到2.13 mg/dL，治療後更下降到1.4 mg/dL。兩位病人的remdesivir血中濃度都在輸注結束後達到尖峰值；而活性代謝物GS-441524的血中濃度，則在輸注後1小時達到尖峰值，接著維持著可偵測的濃度直到下一次給藥。腎功能不全的病人相對於腎功能正常的病人，每個採血點都顯著有比較高的GS-441524血中濃度⁵。該研究報告中雖未針對SBECD的部分有相關著墨，然而從其中一位腎功能不全病人使用後的Scr濃度明顯下降來看，含SBECD的remdesivir注射劑，對腎功能不全病人產生腎毒性風險的疑慮，似乎可以降低一些。

2020年Thakare S等人發表了第一篇探討remdesivir用於急性腎損傷 (AKI) 或慢性腎病 (CKD) 病人安全性的報導。研究人員共收錄了46位在ICU或與腎臟疾病有關，且有進行remdesivir治療的COVID-19病人，30位為AKI病人、16位為末期腎病 (ESRD) 病人，其中20位AKI的病人及16位ESRD的病人有接受血液透析 (HD)。使用remdesivir的總劑量為600 mg (第一天200 mg，接著每天為100 mg)，其中兩位病人因病情需要，增加劑量至1,200 mg。結果顯示在安全性方面，大部分的病人都可以耐受remdesivir的治療。作者在結論中提到，所有的個案都使用含remdesivir的注射劑而非凍晶注射劑，因此內含SBECD的量是凍晶注射劑的2倍。沒有一位個案因發生副作用而中斷治療，亦沒有明顯的腎功能異常是歸因於remdesivir的治療。由於該研究探討的個案，大多數為HD的病人，雖耐受性良好，建議仍需有大型對照研究來進行評估。至於腎功能不良且未進入HD病人使用remdesivir的安全性，作者則尚無法給予評論⁶。

2020年Sörgel F等人亦報導了一位70多歲的男性病人被診斷為COVID-19而住院，起初病人有典型的肺部浸潤及正常的動脈血氧，然而情況很快速地惡化，於是醫師開始給予dexamethasone治療。因為病人慢性腎功能不全需要進行血液透析，因此並未考慮給予remdesivir。然而後續的電腦斷層掃描顯示病人肺部浸潤持續惡化，10天後病人因呼吸衰竭低血氧而轉送加護病房，給予高流量氧氣治療。在病況危急下，醫療團隊決定給予remdesivir治療，靜脈輸注給予200 mg 的首次劑量，第2天至第5天，每天給予100 mg的維持劑量。第2天及第5天給藥前各進行一次血液透析。另為了安全的理由，同時密切監測remdesivir及兩個代謝產物的血中濃度。結果發現，remdesivir的血中濃度在第一次輸注後迅速下降，擬半衰期為1.1小時，在透析前的濃度則下降到儀器可偵測值之下限。對照GS-441524的血中濃度，上升到1μg/mL後維持相對性穩定。該位病人第一次給藥後，remdesivir及GS-441524的AUC及Cmax約為先前文獻報導健康自願者資料的3倍及6倍。研究團隊指出，整體而言病人並未發現有藥物相關毒性的產生，支持HD的病人使用remdesivir治療的安全性⁷。

2020年Ackley TW等人發表的一項多中心的世代回溯性研究，是第一個評估remdesivir使用在估算的肌酸酐清除率 (eCrCl) < 30 mL/min的病人之研究，他們對eCrCl < 30 mL/min (排除已經使用腎臟替代療法的病人) 及eCrCl ≥ 30 mL/min兩組使用remdesivir的COVID-19住院病人進行腎毒性風險的比較。作者認為，由於COVID-19住院病人有超過1/4曾經被報告發生AKI，治療藥物有臨床上未被滿足的需求，有必要確認在eCrCl < 30 mL/min的病人使用remdesivir治療是否安全。況且，當進行使用remdesivir效益與風險的評估時，因為SBECD及GS-441524的累積可能造成COVID-19住院病人高致死率是經常要被考慮的，因此該研究的主要療效指標設定為治療結束後是否發生AKI。研究結果顯示，在納入的347位病人中，雖然eCrCl < 30 mL/min的40位病人組，有較多的干擾因素，如裝有呼吸器或使用升壓劑等，然而在發生AKI或因肝功能異常而停藥的頻率上，與eCrCl ≥ 30 mL/min的病人組，並沒有顯著差異。其中有兩位eCrCl < 30 mL/min的病人發生AKI，惟最終依醫師判斷，並非與使用remdesivir相關⁸。

2020年Estiverne C等人也發表了一篇remdesivir使用於eGFR < 30 mL/min/1.73 m^2或腎臟替代療法病人的觀察型回溯性報告。他們蒐集了4個醫學中心中eGFR < 30 mL/min/1.73 m^2、確診COVID-19且有使用remdesivir的病人共18位，其中8位為AKI (3位有接受HD)、其他有5位為穩定CKD及2位ESRD的HD病人，並觀察其28天死亡率 (28-day mortality)。該群病人預計接受5或10天的remdesivir療程，其中11位接受了完整的5個劑量，其餘為1、3、4、10個劑量不等。結果顯示，在腎功能方面，大部分的病人腎功能反而改善了。在死亡率方面，整體28天死亡率為44% (8位) ⁹。

2021年Aiswarya D等人則發表了第一篇對使用remdesivir治療罹患COVID-19的HD病人，進行的一項觀察型前瞻性世代研究。該研究的48位受試者，全部都因疾病惡化到必須使用呼吸器，並接受一劑以上的remdesivir治療。Remdesivir給予的劑量在第一天2.5 mg/kg (最大劑量為100 mg)，給藥時間在HD前4小時 (相當於2至4個remdesivir的半衰期)，接著是以每日最大劑量100 mg為目標給予六劑。使用期間隨時監控病人的肝功能，依ALT值的變化停藥或再重新投與藥物。受試者中，中度感染者有43.8%，而重度感染者有56.2%。在5至11天的治療過程中，使用remdesivir的劑量為2至6劑。結果在安全性的的評估上，該研究期間並沒有發生立即性與給藥相關的不良反應案例，僅有一例是在第一劑給藥後6小時產生了急性冠心症狀，另一例則是在給藥後15小時產生了行為異常的惡化。此外，在remdesivir給藥時間的差異研究上發現，在入院48小時內給予remdesivir的病人，住院時間會明顯的小於48小時後才給藥的，兩組的平均差距高達5.5天。拭子抗原測試 (swab test) 轉陰的天數，也是在48小時內給藥的病人的天數明顯小於48小時後才給藥的天數。文章的討論中亦提及SBECD於先前文獻的報導，作者認為透析前4小時的時間可以讓SBECD釋出，隨後藉由HD移除。結論指出，remdesivir在治療罹患COVID-19的末期腎病HD病人，是安全的且沒有嚴重的不良反應；另外，在住院48小時內使用remdesivir也可以明顯地降低該類病人住院時間及康復的時間¹⁰。

參、結論

Veklury凍晶注射劑仿單上載明，因為其中的賦形劑SBECD可能有腎毒性風險，而不建議使用在重度腎功能不全的病人，除非潛在效益大於潛在風險。對於已經接受血液透析的病人，仿單中亦未提供相關資訊。然而，依據國外文獻報告，一般COVID-19病人的死亡率是2~3%，而在有慢性腎病的病人卻高達25~30%¹¹。目前在治療COVID-19重症的藥物並不多，因為SBECD有累積在腎臟的風險，而捨棄為嚴重腎功能不全的病人於短期內 (5至10天) 使用含有SBECD的remdesivir注射劑，進而去承擔COVID-19可能惡化的後果，對病人來說並不適當。

由本文的文獻回顧 (彙整如表一) 得知，雖然動物試驗曾經得到SBECD與腎小管阻塞有關聯性之結果，然而該劑量遠大於病人使用5至10天remdesivir注射劑所帶入人體的量有50~100倍之多⁴。況且，SBECD有一定比例是可以經由血液透析排出的，因此HD的病人使用含SBECD的remdesivir注射劑，實務上是效益大於風險而無疑慮的。至於腎功能不全而尚無需進行血液透析的病人，只要在給藥期間及前後審慎觀察肝腎功能的變化，適時進行調整，並不會有立即性且不可回復之毒性發生。

表一 相關文獻報告的個案數、腎功能與remdsivir療程彙總表

The Use of Veklury Lyophilized Powder for Injection in COVID-19 Patients with Renal Impairment

Ming-Hsien Hsieh¹, Ching-Cheng Yeh¹, Ru-Liang Shih^2
1Department of Pharmacy, ²Education and Research Department
Yonghe Cardinal Tien Hospital

Abstract

Veklury^® (remdesivir) is a SARS-CoV-2 nucleotide analog RNA polymerase inhibitor indicated for the treatment of COVID-19 requiring hospitalization. Because the solubilizer for remdsivir - sulfobutylether-β-cyclodextrin (SBECD) is renally cleared and accumulates in patients with decreased renal function, administration of Veklury is not recommended in patients with eGFR less than 30 mL per minute except under the situation that benefits outweigh the risks for the patients, according to the USE IN SPECIFIC POPULATIONS section of the product insert. However, for COVID-19 patients who are on routine hemodialysis, is it also not recommended to use Veklury? Because there was no relevant clinical trials performed so far, the the answer from license holder tends to be conservative. After reviewing several recently published literature on this issue, we would like to encourage the use of Veklury in COVID-19 patients on hemodialysis and patients with renal insufficiency under close monitoring of hepatic and renal toxicity.

參考資料：

1. Veklury Lyophilized Powder for Injection 100 mg/Vial仿單

2. Li Y, Cao L, Li G, et al: Remdesivir Metabolite GS-441524 Effectively Inhibits SARS-CoV 2 Infection in Mouse Models. Journal of Medicinal Chemistry. 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01929

3. Stella VJ, He Q: Cyclodextrins. Toxicologic Pathology. 2008; 36(1), 30-42. doi:10.1177/0192623307310945

4. Luke DR, Tomaszewski K, Bharat Damle, et al: Review of the Basic and Clinical Pharmacology of Sulfobutylether-β-Cydodextrin (SBECD). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010; 99(8), 3291-3301. doi:10.1002/jps.22109

5. Tempestilli M, Caputi P, Avataneo V, et al: Pharmacokinetics of remdesivir and GS-441524 in two critically ill patients who recovered from COVID-19. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2020. doi:10.1093/jac/dkaa239

6. Thakare S, Gandhi C, Modi T, et al: Safety of Remdesivir in Patients with Acute or Chronic Kidney Disease. Kidney International Reports. 2020. doi:10.1016/j.ekir.2020.10.005

7. Sörgel F, Malin JJ, Hagmann H, et al: Pharmacokinetics of remdesivir in a COVID-19 patient with end-stage renal disease on intermittent haemodialysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2020.doi:10.1093/jac/dkaa500

8. Ackley TW, Mcmanus D, Topal JE, et al: A valid warning or clinical lore: an evaluation of safety outcomes of remdesivir in patients with impaired renal function from a multicenter matched cohort. Antimicrob Agents Chemother. 2020, doi:10.1128/AAC.02290-20

9. Estiverne C, Strohbehn IA, Mithani Z, et al: Remdesivir in patients with estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2 or on renal replacement therapy. Kidney Int Rep. Published online November 27, 2020. doi:10.1016/j.ekir.2020.11.025

10. Aiswarya D, Arumugam V, Dineshkumar T, et al: Use of remdesivir in patients with COVID-19 on hemodialysis- A study of safety and tolerance. Kidney International Reports. 2020, doi:10.1016/j.ekir.2020.12.003

11. Gevers S, Welink J, van Nieuwkoop C: Remdesivir in COVID-19 Patients with Impaired Renal Function. JASN February 2021, 32 (2) 518-519. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2020101535

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