實證角度看待Metoclopramide於癲癇之安全性
王思雅、蔡易訓
長庚醫療財團法人嘉義長庚紀念醫院
摘要
造成癲癇的常見原因包括，顱內病變(包含外傷、出血、感染、缺血)、代謝異常、藥物及酒精引起一系列機制等。臨床上，癲癇發作導致的腦部損傷，常使病人終身癱瘓而長期臥床。另外，癲癇治療過程會使用大量鎮靜劑，這些狀況都會導致病人胃腸道蠕動減慢而迫使需使用胃腸道蠕動促進劑，其中metoclopramide就是常用藥物之一。Metoclopramide為多巴胺受體阻斷劑(dopamine receptor antagonist)，過去許多文獻顯示dopamine receptor antagonist較易引發癲癇。而且在醫學資料庫及仿單中也癲癇列為metoclopramide的絕對禁忌症，但證據等級又僅限於專家意見。因此本文利用文獻回顧探討metoclopramide用於癲癇病人之安全性。
關鍵字： Metoclopramide、多巴胺受體阻斷劑、癲癇、安全性
壹、前言
癲癇是因為腦細胞不正常放電所引起的一種疾病，病人可能呈現昏迷狀態及伴隨著全身抽搐，更甚至引起腦細胞壞死而導致四肢癱瘓，也可能只有局部抽搐或異常感覺。癲癇發生的原因可能是先天性遺傳因素或是後天性所引起。後天性原因常見於腦部腫瘤、中風、腦血管異常、頭部外傷、感染、代謝性病變以及腦部出血。不論是癲癇或是次發性原因（如：中風、頭部外傷、腦部出血），這些疾病都可能導致病人長期臥床。一旦病人長期臥床後，進而引發胃腸道蠕動減慢，食慾下降…等問題。另外，癲癇發作的過程中，可能使用大量鎮靜劑，進而使腸道蠕動受到抑制。因此臨床上，癲癇的病人有很高的機率會使用到胃腸道蠕動促進劑，包括：mosapride, metoclopramie, domperidone…等。
其中metoclopramie由於有針劑劑型，因此臨床上會使用於禁食期間的病人，特別當病人在加護病房時。Ｍetoclopramie為dopamine receptor-2 antagonist，過去許多文獻發現此類藥物會降低癲癇的閥值而誘發癲癇。而且回顧metoclopramide相關醫學資料庫以及藥品仿單，這些資料皆將癲癇列為metoclopramide的絕對禁忌症。在現有臨床執行衝突之下，本文將探討metoclopramide用於癲癇之有效性及安全性。
貳、Dopamine receptor與癲癇關係
在大腦中的多巴胺路徑共分為五條路徑，包括：1.中邊緣系統路徑(mesolimbic dopamine pathway)；與愉悅感、欣快感及幻覺有關。 2.大腦皮質路徑(mesocortical dopamine pathway)；與認知功能、情緒症狀有關。 3.黑質紋狀體路徑(nigrostriatal dopamine pathway)；與運動功能有關。 4.結節漏斗路徑(tuberoinfundibular dopamine pathway)；與泌乳激素的分泌有關。 5.支配視丘的路徑(thalamic dopamine pathway)；目前功能尚未明朗，也因此多巴胺的調節與思覺失調症、帕金森氏症、高泌乳素血症等疾病息息相關。
Dopamine receptor又分為不同的亞型，分別為D1至D5。不同的亞型會有不同的多巴胺分佈路徑。像是D1與D2在黑質紋狀體路徑，D3主要分布在中邊緣系統，D4於大腦皮質，D5則在海馬迴與下視丘。然而不同的亞型對於調節癲癇也會有不同的作用，主要分為D1-like及D2-like。D1-like receptor包含D1及D5這兩種亞型，當其活化時會導致癲癇發作的閾值降低和嚴重程度增加。而D2-like receptor包含D2、D3及D4亞型，其作用相反地可以減少癲癇的發作1。
D1-like receptor作用後會刺激adenylyl cyclase (AC)，造成cAMP增加及protein kinase A (PKA)活性上升。一來Dopamine and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 kDa (DARPP-32)會被PKA催化後進行磷酸化並轉化為protein phosphatase-1 (PP-1)的抑制劑，二來D1 receptor-dependent活化的PKA也會磷酸化extracellular-regulated kinase 1/2 (ERK1/2)，這些一連串的信號傳導將導致神經元興奮進而引起癲癇發作。
D2-like receptor刺激後具有拮抗作用，會抑制AC活性導致cAMP減少，調節後續的訊號傳導，因此給予D2 receptor antagonist可能會導致癲癇持續時間延長或敏感性增加。D2 receptor也會誘發cAMP-independent的路徑，其路徑會去磷酸化threonine 308 (Thr308)的殘基，從而抑制Akt (Protein kinase B, PKB)並活化glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β)。然而，有研究發現D2R knockout mice (D2R-/-)給予kainic acid (KA)後GSK-3β活性上升，認為其與誘發癲癇的敏感性有關2。因此，可能有其他的路徑用於調節GSK-3β，進而影響癲癇的發生與否。(圖1)
圖1 不同亞型的多巴胺接受器活化癲癇的途徑1
參、 Metoclopramide及其他dopamine antagonist於癲癇之安全性
造成癲癇的可能原因為顱內病變(包含中風、外傷、缺氧、出血、感染)、代謝異常、藥物和酒精等。其中藥物引起癲癇的機制包括：1.因交互作用而降低抗癲癇藥物血中濃度。 2.藥物造成代謝異常而產生的併發症。 3.抑制抗痙攣作用物質。 4.影響神經傳遞物質。常見可能誘發癲癇藥物的分類如抗癌藥、penicillin類或四代cephalosporin抗生素、免疫抑制劑及精神疾病藥物。
其中抗精神疾病藥物中的思覺失調症藥物多為dopamine-2 receptor antagonist。分為第一代(或稱為典型抗精神病藥物)的haloperidol，chlorpromazine，sulpiride及第二代（或稱為非典型抗精神病藥物）的clozapine，olanzapine，risperidone，amisulpride，quetiapine…等。而搜尋文獻後的結果表示clozapine，olanzapine及quetiapine可能較易引發癲癇，risperidone則較不會造成癲癇惡化3-7。一篇案例報告中，一名具有躁鬱症及甲狀腺功能低下的41歲婦女因癲癇重積狀態而被送進急診，之前使用的藥物包含olanzapine，levothyroxine，clonazepam以及propranolol，最後於發作後的21小時候因橫紋肌解而死亡。根據Naranjo scale評估後認為是olanzapine的藥物不良反應3。另一篇回顧性世代研究中透過台灣12年(2001至2012年間)的全民健康保險研究資料庫，分析開始使用思覺失調症藥物後一年內首次確診癲癇發作的發生率，來比較一、二代藥物造成癲癇的風險。並將具有潛在神經系統疾病、癲癇、酒精及其他物質相關疾病的人排除以確保癲癇發作歸因於思覺失調症藥物。結果顯示第一代思覺失調症藥物的癲癇發生率(incidence rate)為每一千人年13.4 (95％CI = 11.4-15.7)高於二代藥物的8.4 (95％CI = 7.6-9.3)。各別藥物發生率(一千人年)分別為chlorprothixene 34.9 (95% CI = 12.8–75.9)，haloperidol 16.9 (95% CI = 12.7–22.1)，clozapine 13.4 (95% CI = 7.1-22.9)，quetiapine 8.7 (95% CI = 7.0-10.8)，risperidone7.1 (95% CI = 5.4–9.3)，aripiprazole3.9 (95% CI = 1.6–8.1)，即chlorprothixene，haloperidol，clozapine有較高的癲癇發作風險7。
最後回歸至metoclopramide，文獻回顧中無與癲癇(seizure)直接相關的資料。而metoclopramide神經系統方面大多的不良反應為肌張力障礙(dystonic reaction)，屬錐體外路徑反應之一，其臨床症狀為面部和頸部收縮、四肢不自主運動、腳弓反張、斜頸、雙眼不自主向上內側偏斜、舌頭突出等。數篇文獻中指出肌張力障礙患者的臨床症狀容易被誤診為低血鈣症、痙攣、癲癇、破傷風或是腦膜炎8-10。
肆、結論
就機轉而言，metoclopramide為dopamine-2 receptor antagonist可能會誘導癲癇的發生，資料庫也將癲癇列為禁忌症。然而本文透過文獻回顧探討metoclopramide對癲癇的安全性。以現有文獻而言，由於篇數較少且皆為誤診成癲癇的案例報告，因此安全性似乎尚為良好。但用藥時仍應先考慮是否有其他替代藥物可優先使用並且期許未來有更多文獻針對此議題進行探討。
Safety of Metoclopramide on Epilepsy from the Perspective of Evidence-Based Medicine
Wang Shih-Ya, Tsai I-Hsun
Chang-Geng Medical Foundation Chiayi Chang-Geng
Memorial Hospital
Abstract
Common causes of epilepsy include intracranial lesions (including trauma, bleeding, infection, ischemia), metabolic abnormalities, and a series of mechanisms caused by drugs and alcohol. Brain damage caused by epileptic seizures often makes patients paralyzed for life and stay in bed for a long time. In addition, a lot of sedatives are used in the treatment of epilepsy. These conditions will cause the patient's gastrointestinal motility to slow down and necessitate the use of gastrointestinal motility promoters, and metoclopramide is one of the commonly used drugs. Metoclopramide is a dopamine receptor antagonist. Many literatures in the past have shown that dopamine receptor antagonist is more likely to cause epilepsy. Moreover, epilepsy is also listed as an absolute contraindication for metoclopramide in the medical database and imitation lists, but the level of evidence is limited to expert opinion. Therefore, this article uses a literature review to explore the safety of metoclopramide in patients with epilepsy.
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